Vacuna de Dengue Butantan para niños y adultos

Introducción

Circulan 4 serotipos del virus del dengue (DENV) por todo el mundo, causando un estimado de 390 millones de infecciones al año.^1-3 La mayor carga de enfermedad del dengue ocurre en el Sudeste de Asia y América Central y del Sur.⁴   En Brasil, el DENV es hiperendémico, con incidencia variable en todo el país.⁵   Aunque la mayoría de las infecciones primarias por DENV son asintomáticas o subclínicas,¹   el DENV puede provocar una enfermedad grave,²   particularmente con infección heterotípica secundaria.^3,6,7 El objetivo de una vacuna contra el dengue es ofrecer protección contra todos los serotipos de DENV.

Actualmente hay dos vacunas tetravalentes autorizadas, vivas atenuadas contra el dengue. CYD-TDV (Dengvaxia, Sanofi Pasteur), una vacuna contra el dengue de tres dosis derivada del virus de la fiebre amarilla, está autorizada en varios países y generalmente está indicada para personas de 9 a 45 años de edad.^8,9 Se observó un mayor riesgo de dengue grave después de la vacunación con CYD-TDV entre personas sin antecedentes de infección por dengue.^10,11 Por lo tanto, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda limitar el uso de CYD-TDV a personas previamente expuestas al dengue o, si no se dispone de pruebas de detección, a zonas en las que la enfermedad es endémica (con una seroprevalencia de al menos el 80% a los 9 años de edad).¹²

Recientemente, TAK-003, también conocido como Qdenga (Takeda), una vacuna contra el dengue de dos dosis derivada de DENV-2,¹³ recibió aprobación en Indonesia para personas de 6 a 45 años de edad,¹⁴ en el Unión Europea para personas de 4 años o mayores,¹⁵ y en Brasil para personas de 4 a 60 años de edad¹⁶; las aprobaciones fueron para el uso de la vacuna en personas independientemente de su estado serológico frente al dengue. Sigue habiendo una necesidad insatisfecha de una vacuna contra el dengue que ofrezca protección con una sola dosis en todo un amplio rango de edades, independientemente del estado serológico del dengue en la línea de base.

La vacuna Butantan-Dengue (Butantan-DV) es una vacuna candidata del dengue monodosis, viva, atenuada, tetravalente compuesta de virus vacunales que representan los cuatro serotipos de DENV análogos a la formulación TV003 desarrollada por los Institutos Nacionales de Salud.¹⁷ Numerosos estudios de fase 1 de TV003 han demostrado que la vacuna es inmunogénica, con un perfil de efectos secundarios generalmente aceptable.^18-22 En un ensayo de fase 2 en el que participaron adultos en Brasil, Butantan-DV provocó respuestas inmunes en los cuatro serotipos y tuvo un perfil de efectos secundarios generalmente aceptable, tanto en personas sin antecedentes de exposición al dengue y en aquellos que tenían antecedentes de exposición al dengue.²³

Aquí, los autores informan los hallazgos de eficacia y seguridad de 2 años de seguimiento en un estudio de fase 3 en curso para evaluar una dosis única de ButantanDV para la prevención de la infección por dengue sintomática y confirmada virológicamente en niños, adolescentes y adultos independientemente de su historia de exposición al dengue.

MÉTODOS

Diseño del ensayo, participantes y supervisión

DEN-03-IB es un ensayo de fase 3 en curso, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 5 años de seguimiento planificado, que se lleva a cabo en 16 sitios en Brasil. Los datos a nivel individual según la asignación de los grupos de ensayo se especificaron previamente para permanecer oculta hasta el final del ensayo; por lo tanto, los datos de seguridad a nivel de participante solo están disponibles de manera no ciega para miembros preespecificados del equipo de estudio y para el comité independiente de seguimiento de datos y seguridad externo. Los participantes eran elegibles si tenían 2 a 59 años de edad y estuvieran sanos o tuvieran enfermedad clínicamente controlada. Los criterios de exclusión clave incluyeron condiciones con inmunocompromiso, embarazo y recepción previa de la vacuna contra el dengue.

Los participantes fueron aleatorizados según la edad (de 2 a 6 años, de 7 a 17 años, y de 18 a 59 años) y en una proporción de 2:1 a recibir una dosis única de Butantan-DV o placebo. La inscripción se produjo desde febrero de 2016 hasta julio de 2019, empezando por el grupo de adultos y procediendo al resto de los grupos de edad de forma descendente después de que se realizaron análisis de seguridad provisionales por el comité de seguimiento de datos y seguridad.

El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con las guías de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas y fue aprobado por el Ministerio de Salud de Brasil. Los participantes o sus representantes legales proporcionaron consentimiento informado por escrito; se obtuvo el consentimiento para niños de 7 a 17 años. El comité de datos y de seguimiento de seguridad proporcionó vigilancia de la seguridad. El desarrollo del ensayo fue supervisado por el Instituto Butantan, que diseñó el protocolo y gestionó los datos.

Los investigadores y el personal del sitio proporcionaron comentarios sobre el diseño del ensayo y recogieron los datos. El manejo de datos adicionales y los análisis fueron respaldados por Merck Sharp y Dohme (una filial de Merck). Para mantener cegamiento de los participantes y los investigadores a los datos de este ensayo en curso, los autores que participaron en el seguimiento de los participantes tenían acceso limitado a los datos del ensayo. Los autores que no participaron en el seguimiento de los participantes tuvieron acceso completo a los datos. Los autores avalan la integridad y exactitud de los datos y la fidelidad del ensayo al protocolo.

Aleatorización y cegamiento

Las secuencias de aleatorización generadas por computadora para cada estrato de edad se ingresaron en un sistema electrónico de aleatorización central por un estadístico independiente. Las jeringas que contienen vacuna o placebo fueron preparadas por un farmacéutico del ensayo que estaba consciente del contenido de la jeringa y no estaba involucrado en las evaluaciones posteriores de los participantes. Otro personal del sitio, el equipo de manejo de datos y los participantes desconocían las asignaciones y los datos del grupo durante el ensayo.

Procedimientos

Se obtuvo una muestra de sangre antes de la inyección con vacuna o placebo para determinar retrospectivamente el estado serológico del dengue de los participantes al inicio del estudio con el uso de una prueba de neutralización de reducción viral validada con un límite de neutralización del 60% (VRNT₆₀₎.^21,24

La exposición anterior a cualquier serotipo de DENV se definió como un título inicial de VRNT₆₀ frente a cualquiera de los cuatro serotipos por encima del límite inferior de cuantificación (es decir, ≥18 para DENV-1, ≥15 para DENV-2, ≥12 para DENV-3, o ≥13 para DENV-4). En la misma visita (día 0), se administró una dosis única de 0,5 ml de Butantan-DV o placebo por vía subcutánea.

Se pidió a los participantes que completaran un diario de paciente para registrar los eventos adversos durante los 21 días posteriores a la inyección. Se realizó una visita de seguimiento en la semana 4 a todos los participantes. Los contactos de seguimiento para comprobar la ocurrencia de eventos adversos y la posibilidad de dengue fueron realizados al menos mensualmente por medios de comunicación electrónica, por teléfono, o en persona durante los 2 años del período de seguimiento.

Descripción de la vacuna

Butantan-DV está compuesta por virus vaccinales atenuados para DENV-1, DENV-3 y DENV-4 (rDENV1Δ30, rDENV3Δ30/31 y rDENV4Δ30) y un virus vacunal quimérico que contiene genes DENV-2 que codifican la premembrana (prM) y proteínas de la envoltura (E) en el entorno DENV-4 atenuado (rDENV2/4Δ30[ME]).¹⁷

La vacuna fue producida, formulada y liofilizada en el Instituto Butantán. El producto liofilizado se reconstituyó con buffer fosfato. Cada dosis de 0,5 ml de Butantan-DV estuvo dirigida a administrar 10³ unidades formadoras de placa de cada cepa de virus vacunal. La dosis de placebo contenía 0,5 ml de medio Leibovitz personalizado que había sido preparado a doble concentración, liofilizado y reconstituido con buffer fosfato.

Evaluaciones de eficacia y puntos finales

La eficacia de la vacuna se evaluó en base al dengue sintomático y virológicamente confirmado que ocurre más de 28 días después de la inyección. Se instruyó a los participantes a buscar al equipo del ensayo si tenían fiebre u otros síntomas que podrían estar presentes en un caso de dengue. Se recolectó la muestra de sangre, preferiblemente dentro de los 9 días después del inicio de los síntomas, para evaluar la posibilidad de dengue. La confirmación virológica y la determinación del serotipo se realizaron con el uso de un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa de cuatro complejos.²⁵ Se calculó la eficacia de la vacuna según la exposición previa al dengue para participantes que tenían un estado serológico de dengue al inicio del estudio (es decir, aquellos que tenían resultados de VRNT₆₀ antes de la inyección).

Aquí los autores informan el análisis de eficacia de la vacuna preespecificada a partir de 2 años de seguimiento para cada participante. El criterio de valoración principal de eficacia fue dengue sintomático y virológicamente confirmado más de 28 días después de la inyección, independientemente de la exposición previa al dengue. Los puntos finales claves secundarios incluyeron dengue virológicamente confirmado más de 28 días después de la inyección según el estado serológico del dengue al inicio y según el serotipo viral del dengue. Un análisis de subgrupos determinó la eficacia de la vacuna según el grupo de edad.

Evaluaciones de seguridad y puntos finales

Las evaluaciones de seguridad incluyeron el monitoreo de los eventos adversos solicitados (sitio de administración y sistémico) y no solicitados que ocurrieron dentro de los 21 días después de la inyección. Los eventos adversos no solicitados, incluidos eventos adversos graves, se registraron durante todo el período de seguimiento.

Los participantes registraron los eventos adversos en un diario durante 21 días después de la inyección y del evento adverso informado mediante llamadas telefónicas periódicas; los investigadores evaluaron los eventos adversos en cuanto a gravedad y causalidad respecto a la vacuna o al placebo. En este ensayo, todos los eventos adversos que presentaron una relación causal razonable con la vacuna o el placebo se consideraron como reacciones adversas y se refieren como eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo en este informe.

Se solicitó el criterio de valoración principal de seguridad (sitio de administración y sistémico) y los eventos adversos no solicitados relacionados con la vacuna o el placebo el día 21 en participantes de 2 a 59 años de edad independientemente de la exposición previa al dengue. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron los eventos adversos solicitados y no solicitados relacionados con la vacuna o el placebo el día 21 según el estado serológico del dengue al inicio del estudio y según el grupo de edad y la frecuencia de eventos adversos no solicitados relacionados a la vacuna o el placebo después del día 22.

Análisis estadístico

Para calcular el tamaño de la muestra para el análisis del criterio de valoración principal (eficacia de la vacuna), utilizaron la fórmula desarrollada por Blackwelder²⁶ con aproximación Poisson (ver el protocolo y Métodos Suplementarios). El análisis primario de eficacia fue realizado en la población por protocolo, que incluyó a todos los participantes elegibles que no habían utilizado medicamentos restringidos y habían proporcionado consentimiento informado por escrito, se sometieron a aleatorización y recibieron la vacuna asignada o placebo de acuerdo con el manejo y las condiciones de administración recomendadas por el fabricante.

La eficacia de la vacuna se determinó con el uso de la siguiente fórmula: eficacia de la vacuna = [1−(1+s)θ]÷[1−θ], en la que s es la relación entre los tiempos de seguimiento en el grupo de control y en el grupo de vacuna y θ es la proporción de todos los casos de dengue que ocurrieron en el grupo de la vacuna. La eficacia de la vacuna se calculó con el uso de la aproximación condicional descrita por Chan y Bohidar,²⁷ con intervalos de confianza calculados con el uso del método de Blaker²⁸ (ver Métodos complementarios).

Se consideró que se había cumplido el criterio de valoración de la eficacia de la vacuna si el límite inferior del intervalo de confianza bilateral del 95% fue superior al 25 % para la enfermedad por DENV causada por cualquier serotipo (combinado) para el punto final primario o causado por cada serotipo (por separado) para los puntos finales secundarios. La eficacia de la vacuna se calculó sobre la base de 2 años de seguimiento para cada participante.

Los análisis de seguridad se realizaron en la población tratada (todos los participantes que se habían sometido a la aleatorización y recibieron al menos una dosis de vacuna o placebo y se evaluaron según la inyección que realmente recibieron). Se resumieron los resúmenes descriptivos, la frecuencia de eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo hasta el día 21 después de la inyección y la frecuencia de eventos adversos no solicitados relacionados con la vacuna o el placebo a través de 2 años de seguimiento.

RESULTADOS

Participantes

Un total de 16.235 participantes fueron aleatorizados y recibieron la vacuna (10.259 participantes) o placebo (5976 participantes). La población de eficacia del protocolo incluyó 10,215 en el grupo de la vacuna y 5947 en el grupo del placebo. Las características de los participantes al inicio del estudio fueron generalmente similares en los dos grupos y eran generalmente representativos de personas en riesgo de enfermedad del dengue en Brasil.

Aproximadamente un tercio de los participantes estaban inscritos en cada uno de los tres grupos de edad, según el protocolo. Casi la mitad de los participantes (47,3% en el grupo vacuna y 45,2% en el grupo de placebo) no tenían evidencia de exposición previa a cualquier serotipo de DENV. Las características de cada grupo de edad en la línea de base fueron en general consistentes con la población general. Sin embargo, tanto en el grupo de la vacuna y en el grupo placebo, un mayor porcentaje de participantes con evidencia de exposición a dengue previo se observó en los grupos de mayor edad (7 a 17 años y 18 a 59 años) que en el grupo de edad más joven (de 2 a 6 años).