Infeção por Clostridioides difficile em crianças

Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile é um bacilo Gram positivo anaeróbio, formador de esporos, descrito pela primeira vez em 1935 a partir das fezes de neonatos saudáveis.  Inicialmente foi denominado como Bacillus difficile, pois era difícil de isolar, e com o tempo, este patógeno também se tornou difícil de tratar e controlar.

A maioria das bactérias C. difficile secretam toxina A e toxina B. A presença da segunda parece ser a causa principal de diarreia e é suficiente para induzir a doença, enquanto outros fatores de virulência, como toxina binária, proteína da capa superficial e formação de biopelícula podem contribuir para a colonização, transmissão ou severidade da doença.

C. difficile aumentou até se converter em uma das principais causas de infecções associadas a atenção sanitária entre as populações adultas dos Estados Unidos, o que deu lugar a uma estimação de meio milhão de casos atribuídos a cada ano.

A infecção por C. difficile (ICD) prolonga a internação e aumenta os gastos sanitários. Os centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA a identificaram como uma ameaça urgente, incluindo como um dos 5 principais patógenos resistentes aos medicamentos que necessitam uma ação agressiva.

Embora a ICD seja mais comum e tenda a ser mais grave em idosos, a sua carga em crianças também é significativa. Atualmente, é a causa infecciosa mais importante de diarreia pediátrica associada a antibióticos, contribuindo para aproximadamente 20.000 infecções nos Estados Unidos a cada ano. As taxas de ICD em crianças aumentaram nas últimas três décadas e a taxa de hospitalizações por lesões resultantes ou complicadas da bactéria aumentaram 57% entre 1997 e 2006.

A Infectious Diseases Society of America (IDSA) e a Society for Health Epidemiology of America (SHEA) atualizaram as diretrizes de prática clínica da ICD em 2017, incluindo, pela primeira vez, recomendações específicas sobre diagnóstico e considerações terapêuticas em crianças. No entanto, a compreensão da infecção nesses pacientes continuou a crescer desde a publicação destas diretrizes. Por isso, Shirley e colaboradores (2023) atualizaram as recomendações relacionadas à epidemiologia, diagnóstico e tratamento da ICD em crianças, concentrando-se principalmente nos avanços dos últimos 5 anos.

> Incidência e prevalência

A incidência de ICD como causa de diarreia em crianças tem aumentado ao longo do tempo, embora a magnitude exata deste problema seja difícil de quantificar dadas as limitações diagnósticas.

A infecção é pode ser associada aos cuidados de saúde (iniciada após a hospitalização) ou à comunidade. A primeira é mais comum em adultos, enquanto a segunda, em crianças, no entanto, as taxas de ICD associadas à comunidade aumentaram em ambas as populações.

A vigilância populacional conduzida pelo Programa de Infecções Emergentes do CDC estima que a incidência de ICD associada à comunidade em crianças chegou a 25,8 casos por 100.000 em 2019, representando 75% dos casos, em comparação com 9,0 por 100.000 casos notificados como relacionados com cuidados de saúde.

> Idade

A prevalência de detecção de C. difficile nas fezes das crianças variam segundo a idade.

Os bebês têm uma alta frequência de portadores assintomáticos, excedendo 40% no primeiro ano. A colonização, que começa logo após o nascimento, atinge o pico entre 6 e 12 meses de idade.

A frequência permanece tão elevada como 22% em crianças pequenas de 1 a 2 anos de idade antes de diminuir para taxas próximas às observadas em adultos saudáveis ​​de 1% a 3%. Esta descoberta foi consistente mesmo em ambientes com recursos limitados, onde a detecção de C. difficile também é prevalente durante o primeiro ano de vida, diminuindo depois durante o segundo ano de vida, embora a incidência cumulativa varie dependendo do país.

Por razões desconhecidas, os bebês parecem estar quase universalmente protegidos de doenças clínicas, apesar destas elevadas taxas de colonização, mesmo na presença de estirpes produtoras de toxinas. Apenas são relatados casos raros de ICD em bebês, mas outras causas relacionadas com a idade, como a enterocolite necrosante, podem estar em jogo.

Uma razão popularmente dada para que os bebês não desenvolvam diarreia por ICD é a falta de expressão de receptores para a ligação da toxina C. difficile, com base em dados limitados de animais do intestino de coelhos recém-nascidos; no entanto, é necessária uma corroboração adicional em humanos para fundamentar esta observação. Embora também seja improvável que a proteção através da transferência transplacentária passiva de anticorpos maternos seja a explicação, a colonização pode ser importante para a proteção adquirida mais tarde na vida, uma vez que a imunização natural contra as toxinas A e B parece ocorrer após a colonização, independentemente do método de alimentação, embora a durabilidade desta proteção seja desconhecida;

Além da infância, outras populações pediátricas específicas estão predispostas a taxas mais elevadas de colonização, incluindo aquelas com doença inflamatória intestinal, fibrose cística e cancro, bem como receptores de transplantes. Até um quarto das crianças hospitalizadas pode ser colonizada de forma assintomática e um terço ou mais dos pacientes oncológicos pediátricos podem ter colonização por C. difficile na admissão.

Nestes grupos etários mais avançados, a colonização serve como fator de risco para infecções subsequentes, uma vez que a ICD é mais comum em crianças com condições médicas crônicas. Por exemplo, quase todos os isolados clínicos de pacientes oncológicos pediátricos diagnosticados com ICD durante a hospitalização eram idênticos aos isolados da admissão inicial por análise de eletroforese em gel de campo pulsado; A ressalva aqui é que a diarreia em crianças com câncer pode ser multifatorial e nem sempre é possível distinguir clinicamente a etologia primária.

> Fatores de risco

A exposição a antibióticos é o fator predisposto mais importante para o desenvolvimento da ICD.

A diarreia em geral é um efeito colateral comum dos antibióticos, ocorrendo em mais de um terço dos pacientes que os recebem, com mecanismos contribuintes como o efeito osmótico e a promotilidade. Esses fármacos podem predispor especificamente à ICD através de alterações na composição microbiana intestinal e no metabolismo, uma condição frequentemente referida como disbiose.

Através de interações complexas, a comunidade microbiana intestinal distorcida pode promover seletivamente a sobrevivência de C. difficile. Por exemplo, os enterococos são altamente abundantes nas fezes de crianças com ICD. Podem produzir aminoácidos fermentáveis, como leucina e ornitina, ao mesmo tempo que esgotam a arginina, levando a alterações metabólicas no intestino que podem promover ainda mais a infecção.

Qualquer classe de antibiótico pode potencialmente predispor à ICD e o início pode ocorrer alguns dias ou semanas após a exposição. Em particular, cefalosporinas de terceira geração, clindamicina, fluoroquinolonas e amoxicilina-clavulanato estão fortemente associadas. Vários outros fatores predisponentes à ICD são descritos, incluindo administração de inibidores da bomba de prótons, alimentação por sonda, exposição a cuidados médicos.

Uma vez que a ICD está principalmente associada à comunidade em crianças, a atenção recente centrou-se na identificação de fatores de risco para este cenário. Em um grande estudo de caso-controle conduzido pelo sistema Kaiser-Permanente, os fatores de risco para ICD associada à comunidade em crianças incluíram etnia não hispânica, exposição a antibióticos como amoxicilina-clavulanato, cefalosporinas ou clindamicina nas últimas 12 semanas, um teste anterior positivo para C. difficile nos últimos 6 meses e um aumento nas consultas de saúde no último ano.

Contudo, os fatores de risco tradicionais podem nem sempre estar presentes; 13,6% das crianças não tinham um fator de risco identificável noutro estudo de caso-controlo multicêntrico de crianças mais novas com ICD associada à comunidade.

> Transmissão

A transmissão de C. difficile ocorre por via fecal-oral através da ingestão de esporos, incluindo o contato com superfícies contaminadas no ambiente.

A sequenciação completa do genoma indica que a transmissão do C. difficile entre crianças sintomáticas em ambientes de saúde pode ser menos comum do que em populações adultas. Apenas cerca de 12% dos eventos de transmissão associados aos cuidados de saúde poderiam estar relacionados com outro paciente sintomático numa unidade médica que implementou o isolamento de contato para todos os pacientes com diarreia.

Muitas crianças com ICD associada aos cuidados de saúde já estão colonizadas com C. difficile no momento da admissão. Bebês, crianças pequenas e contatos domiciliares com ICD ativa podem servir como fontes potenciais de exposição à bactéria. A possível transmissão por animais de estimação também foi implicada.

C. difficile causa um amplo espectro de gravidade da doença, desde sintomas assintomáticos até colite com risco de vida.

Acredita-se que a diarreia seja devida principalmente à citotoxicidade e inflamação epitelial intestinal mediada por toxinas. A maioria das crianças sintomáticas terá diarreia leve a moderada.

A ICD grave, definida por leucocitose (≥ 15.000 células/mm³) ou insuficiência renal (creatinina sérica >1,5 mg/dl) em adultos, é mal definida em crianças, exigindo julgamento clínico para o diagnóstico. As complicações graves da ICD na população pediátrica incluem o desenvolvimento de colite pseudomembranosa, pneumatose intestinal, megacólon tóxico, perfuração, peritonite e choque com falência multissistêmica.

A ICD grave é menos comum em crianças do que em adultos, mas ocorre, e até 8% a desenvolverão. De acordo com outras estimativas, 0,1% a 1,2% podem necessitar de colectomia e mortalidade por todas as causas em crianças com ICD é de aproximadamente 2% a 4%.

Os achados de imagem e endoscópicos da ICD são inespecíficos. A doença em crianças geralmente é ceco-colônica ou colônica. Em casos graves, as imagens abdominais podem mostrar espessamento da parede do cólon, dilatação do cólon ou ar livre no caso de perfuração.

A ICD recorrente (ICDr) é tão comum em crianças como em adultos, ocorrendo em cerca de 20% a 30% dos casos, apesar do tratamento. A recorrência é definida como o novo aparecimento de sintomas de ICD, com um teste laboratorial específico positivo para C. difficile após um episódio incidente nas 2 a 8 semanas anteriores.

A disbiose contínua perpetua a sobrevivência e a proliferação de C. difficile, levando à recidiva ou reinfecção. Os fatores de risco para a recorrência incluem a presença de comorbilidades como cancro, DII, dependência de tecnologia médica, cirurgia recente e exposição a antibióticos.

O risco de episódios recorrentes adicionais aumenta com cada recorrência. Curiosamente, descobriu-se que quase um quarto das crianças encaminhadas para transplante de microbiota fecal (FMT) devido a rCDI numa instituição tinham um diagnóstico alternativo, como obstipação, diarreia por transbordamento ou doença inflamatória intestinal, destacando a necessidade de considerar cuidadosamente causas alternativas de fezes amolecidas recorrentes quando confrontado com este dilema.

O diagnóstico de ICD em crianças é um desafio e a detecção nem sempre equivale ao diagnóstico

Existem vários testes diagnósticos comerciais disponíveis que detectam a presença do organismo C. difficile ou produção de toxinas, mas cada um tem limitações e não existe um padrão ouro. Os que detectam o organismo, como os de amplificação de ácidos nucleicos (NAATs), são muito sensíveis, mas não distinguem a colonização da infecção. Os que detectam toxinas, como os imunoensaios enzimáticos, são mais específicos, mas carecem de sensibilidade suficiente para o diagnóstico.

A detecção de toxinas não se correlaciona com a gravidade dos sintomas em crianças, nem a concentração de toxinas nas fezes distingue de forma confiável o transporte da infecção. Um estudo prospectivo de crianças assintomáticas com câncer, fibrose cística ou DII em que 21% foram colonizadas com C. difficile mostrou que a detecção de toxinas não diferiu em comparação com uma coorte de crianças com ICD sintomática.