Una molécula previno formación de proteínas Tau en ratones

En estudios preclínicos y mediante el desarrollo de moléculas diseñadas en el laboratorio, especialistas del CONICET lograron reducir la síntesis de formas patológicas de la proteína Tau, que cuando se acumula en regiones localizadas del cerebro origina enfermedades neurodegenerativas conocidas como taupatías (la Enfermedad de Alzhéimer, algunos tipos de parkinson atípico, demencia fronto-temporal, parálisis progresiva y otras). El avance se describe en la revista Molecular Therapy.

“Hoy en día los pacientes con taupatías acceden a cuidados médicos que solo pueden aliviar parcialmente sus síntomas y mejorar relativamente su calidad de vida, pero no hay tratamientos que logren revertir o detener la muerte neuronal debida a la acumulación de las proteínas Tau anormales. En este sentido, este estudio, basado en herramientas de terapia génica, puede contribuir a explorar tratamientos más precisos y efectivos”, afirma Elena Avale, líder del trabajo e investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular “Dr. Héctor N. Torres” (INGEBI, CONICET).

Las proteínas Tau normales cumplen diferentes funciones. Una de ellas, muy importante, es la estabilización de unas estructuras, denominadas microtúbulos, que son fundamentales para la comunicación entre las neuronas y por lo tanto para el funcionamiento del cerebro y del sistema nervioso en general.

“En un grupo de enfermedades neurodegenerativas llamadas taupatías, ocurren fallas en el procesamiento de las proteínas Tau, las cuales adquieren formas patológicas que comienzan a acumularse en zonas localizadas del cerebro y terminan formando ’ovillos’ que tienen un efecto tóxico sobre la neurona. Además, esas formas patológicas pueden salir de la neurona afectada y expandirse a neuronas vecinas, de esta manera se propaga la patología por diferentes regiones del cerebro”, explica Avale quien realizó sus estudios posdoctorales en el Instituto Pasteur (2004-2008), en Francia, y en el Instituto de Psiquiatría del King’s College London (2008-2012), en el Reino Unido.

Varias iniciativas a nivel mundial apuntan a desarrollar terapias destinadas a reducir la acumulación de proteínas Tau patológicas en las neuronas. Por ejemplo, hace más de una década algunos grupos de investigación desarrollaron agentes químicos capaces de “destruir” los ovillos patológicos de Tau en estudios preclínicos, pero la estrategia no fue exitosa. “Esta estrategia, basada en un agente químico, no fue muy eficaz porque finalmente lo que se sabe es que no solamente el ovillo acumulado es el problema, sino que las formas intermedias de Tau que conducen a estos ovillos ya empiezan a ser patológicas”, indica Avale.

“En los últimos años y con el advenimiento de nuevas técnicas de biología molecular, aparecieron dos estrategias que son las más promisorias y se encuentran en ensayos clínicos: Una es la inmunoterapia, es decir, anticuerpos que puedan reclutar las formas patológicas de Tau y sacarlas de escena para ser degradadas antes de que empiecen a acumularse. Otra estrategia es directamente evitar la síntesis de nuevas proteínas Tau para impedir que se acumulen y tengan un efecto tóxico, esto se puede lograr, por ejemplo, mediante el uso de oligonucleótidos antisentido llamados ASO”, explica Avale.

Sin embargo, estos dos abordajes tienen limitaciones porque tanto los anticuerpos como los ASO requieren ser administrados crónicamente porque tienen una vida media no tan larga. “Entonces hay que hacer una administración repetida y si eso se utilizara como terapia se tendría que prolongar la administración frecuente por el resto de la vida del paciente, lo cual es bastante invasivo”, explica Avale. Y continúa: “La otra desventaja es que estas moléculas, tanto los ASO o los anticuerpos, se dirigen a todo el cerebro, lo cual podría generar efectos secundarios. Dicho de otro modo, en las taupatías la acumulación de proteínas Tau anormales ocurre en zonas localizadas del cerebro, por lo tanto, el tratamiento debería focalizarse en esas regiones, porque si sacáramos a Tau de todo el cerebro, podríamos afectar funciones normales en otras zonas no afectadas”.

En este contexto, Avale y colegas probaron una estrategia terapéutica diferente – basada en una sola administración, localizada y estable en el tiempo – que demostró tener buenos resultados en estudios preclínicos.

“El abordaje que nosotros quisimos dar en nuestro trabajo desde una perspectiva terapéutica, fue intentar dirigir moléculas capaces de reducir la síntesis de Tau únicamente en aquellas regiones del cerebro que están afectadas en los inicios de la patología”, destaca Avale. Y agrega: “Entonces nuestra propuesta fue utilizar una herramienta diferente, que permitiese ser expresada localmente y que con una sola administración pudiese mantenerse activa a lo largo del tiempo”.