Glomerulonefritis en niños y jóvenes

Introducción

Glomerulonefritis (GN) es un término utilizado para describir la enfermedad glomerular que es consecuencia de una lesión mediada por el sistema inmunológico.

La glomerulonefritis (GN), también conocida como nefritis o síndrome nefrítico, se presenta clásicamente con hematuria, grados variables de proteinuria y disminución de la filtración glomerular, lo que resulta en edema e hipertensión secundaria a la retención de sodio y agua. Se puede observar anemia leve, trombocitopenia e hiponatremia, todas relacionadas con dilución por sobrecarga de líquidos corporales totales.

El examen microscópico de la orina a menudo demostrará el hallazgo patognomónico de la glomerulonefritis (GN): glóbulos rojos (GRs) dismórficos y cilindros eritrocitarios.

La gama de presentación de las GNs va desde hematuria asintomática o proteinuria asociada con un aumento lento en el nivel de creatinina sérica (GN crónica) a una presentación aguda y autolimitada (síndrome nefrítico agudo o GN aguda) hasta una rápida disminución de la función renal en un marco temporal agudo o subagudo (GN rápidamente progresiva).

La GN puede ser el resultado de una enfermedad aislada del riñón (GN primaria) o secundaria a una enfermedad sistémica (GN secundaria). Algunas causas importantes de GN pediátrica, como GN membranoproliferativa/glomerulopatía por componente 3 del complemento (C3), ^(1)(2)(3)(4) GN mediada por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, ⁽⁵⁾ y enfermedad antimembrana basal glomerular, ^(6)(7)(8)(9) están más allá del alcance de esta revisión.

Esta revisión se centra en cuatro afecciones glomerulonefríticas inmunomediadas comunes: nefritis lúpica, nefropatía por IgA, vasculitis por IgA y GN posinfecciosa.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica con una variedad de manifestaciones orgánicas. LES afecta más comúnmente a las mujeres en edad fértil, aunque entre el 10% y el 20% de los pacientes son diagnosticados antes de la edad adulta. ^(10)(11) Los estudios epidemiológicos han demostrado tasas de prevalencia e incidencia de 1,89 a 25,7 por 100.000 niños y de 0,3 a 2,5 por 100.000 años de infancia en todo el mundo, respectivamente, con mayores tasas de prevalencia e incidencia reportadas en los Estados Unidos entre los niños inscritos en Medicaid y las personas de color, lo que puede reflejar las desigualdades en salud que existen entre estos grupos. ^(10)(12)(13)

Aproximadamente del 30% al 60% de los niños con LES desarrollarán nefritis lúpica (NL^{). (11)(13)(14)(15)(16)(17)(18}) En comparación con los adultos con LES, los niños tienen una mayor incidencia y prevalencia de afectación renal, aparición más temprana de NL, y una enfermedad más agresiva. ^{(17)(18)(19)(20)(21)}

Patogénesis

La pérdida de tolerancia inmune al material nuclear endógeno, que está influenciada por la predisposición genética y los desencadenantes ambientales, conduce a la autoinmunidad sistémica y crónica que caracteriza al LES. ^(22)(23) La desregulación inmune ocurre tanto en el sistema inmunológico innato como en el adaptativo, con un efecto proinflamatorio impulsado por citoquinas que indica la consecuencia del primero, y las células B productoras de autoanticuerpos y las células T autorreactivas que representan las culpables de este último. ^(23)(24)

La reactividad cruzada de autoanticuerpos y autoantígenos puede ocurrir en la circulación o in situ y conducir al desarrollo de complejos inmunes (CIs) en el LES. ^{(25)(26)(27)(28)(29)} La presencia de CIs en el glomérulo contribuye a la inflamación intrarrenal mediante la activación local del complemento y la invasión de células inmunitarias. ^(28)(29) La consiguiente generación de especies reactivas de oxígeno y citoquinas proinflamatorias y las quimiocinas actúan como un circuito de retroalimentación que promueve la inflamación que engendra daño renal. ^{(28)(29)(30)(31)} Las células T contribuyen a la patogénesis de la NL activando las células B para producir autoanticuerpos y generando citocinas que contribuyen a la inflamación local del riñón. ⁽²³⁾

Sin embargo, no todos los pacientes que pierden la tolerancia inmune y desarrollan autoanticuerpos manifestarán NL. Las investigaciones en curso intentan dilucidar aún más las respuestas celulares renales a la inflamación local, el péndulo de la curación y la fibrosis, y el papel de las variantes genéticas en la determinación del resultado fenotípico de un individuo. ⁽²⁸⁾

Características clínicas sugerentes

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad proteica con presentaciones muy variadas entre los individuos. Aunque se desarrollaron principalmente con fines de investigación, tres conjuntos de criterios (el del Colegio Americano de Reumatología (ACR) 1982, las Clínicas Colaboradoras Internacionales del Lupus Sistémico (SLICC) 2012 y la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR) 2019/ACR)- han proporcionado a los médicos un marco para diagnosticar LES. ^(32)(33)(34) Cada uno de estos criterios difieren en la definición de afectación renal. Cabe destacar que, en ausencia de otros criterios, la nefritis comprobada por biopsia en presencia de un anticuerpo antinuclear y/o antibicatenario positivo es suficiente para clasificar a los pacientes con LES utilizando los criterios SLICC y EULAR/ACR.

Las manifestaciones renales en el LES pueden variar desde anomalías asintomáticas en el análisis de orina que sugieren patología glomerular (p. ej., hematuria, proteinuria, cilindros de eritrocitos y leucocituria) hasta insuficiencia renal aguda (p. ej., síndrome nefrítico o nefrótico, injuria renal aguda [IRA] y GN rápidamente progresiva) y enfermedad renal crónica avanzada (ERC) con hipertensión. ^{(22)(23)(35)(36)}

Es fundamental la detección temprana y reconocer la afectación renal.

Aproximadamente del 30% al 40% de los pacientes pediátricos tendrán NL activa en el momento del LES inicial o poco después del diagnóstico, entre el 23% y el 46% desarrollarán NL dentro del año siguiente al diagnóstico de LES, y entre el 47% y el 60% desarrollarán NL durante períodos de seguimiento más prolongados. ^{(11)(16)(17)(37)} Además, de los pacientes pediátricos que finalmente desarrollan NL, más del 80% y el 90% lo hacen dentro de 1 y 2 años del diagnóstico de LES, respectivamente. ^(11)(16)

En ausencia de signos clínicos evidentes que sugieran afectación renal, como hipertensión, hematuria macroscópica, edema periférico e IRA, todos los pacientes con LES deben ser pesquisados rutinariamente para NL mediante análisis de orina con microscopía y determinación del cociente proteína/creatinina (UPC) en orina. ^(23)(36)(38)

Aunque se deben obtener valores basales de nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica de todos los pacientes, el examen serológico de rutina no es necesario en presencia de evaluación urinaria normal y antecedentes y hallazgos del examen físico tranquilizadores. Dado que la activación del complemento está implicada en la patogénesis de la NL, se han explorado los componentes del complemento como biomarcadores renales. ⁽¹⁷⁾ Aunque los niveles bajos de C3 y del componente 4 del complemento (C4) (GN hipocomplementémica) pueden sugerir NL, los niveles normales no debe excluir el diagnóstico. ⁽³⁵⁾

En pacientes con LES y evidencia de afectación renal, se justifica la derivación a un nefrólogo pediátrico. Debido a que los signos y síntomas de la NL no necesariamente se correlacionan con la gravedad de la enfermedad, es necesaria la confirmación y clasificación de la NL mediante biopsia renal para planificar el manejo adecuado. ⁽³⁶⁾ La clasificación histopatológica de la NL está determinada por criterios establecidos por la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal, que fueron diseñados en 2003 y revisados en 2018. ^(39)(40) El hallazgo patológico clásico en la NL es el de “patrón de casa llena” glomerular: inmunofluorescencia positiva para IgA, IgG, IgM, C3 y componente del complemento 1q. ⁽³⁵⁾

Tratamiento

Los objetivos generales del tratamiento de la NL incluyen inducir la remisión de la enfermedad renal y prevenir los brotes de la enfermedad para minimizar el riesgo de ERC, mejorando la calidad de vida y limitar los efectos adversos inducidos por los medicamentos. ⁽⁴¹⁾ Los datos de poblaciones adultas han demostrado que el grado de proteinuria es el mejor predictor de resultado renal a largo plazo. ^(42)(43)(44) En este sentido, la terapia se basa en gran medida en la reducción de la proteinuria en un plazo de 6 a 12 meses desde el inicio del tratamiento y se define como respuesta renal completa (cociente UPC, <50 mg/mmol; spot relación UPC, <0,2 o <0,5 a 0,7 g de proteinuria/24 horas en el entorno de la función renal normal/estabilizada) y respuesta renal parcial (≥50% de reducción en la proteinuria desde el inicio y <300 mg/mmol en el contexto de función renal normal/casi normal/estabilizada). ^{(36)(41)(43)(45)}

El tratamiento de la NL depende en gran medida de la clasificación histológica.

Aunque existen 6 clases histológicas de NL, la subdivisión en mesangial (clases I y II), proliferativa (clases III y IV) y membranosa (clase V) tiene implicaciones terapéuticas y pronósticas, siendo la NL con proliferación la que tiene una mayor tasa de morbilidad y mortalidad cuando no se trata. ^(35)(36) La clase VI representa la esclerosis avanzada y NL en etapa terminal. ^(22)(35)

La recomendación de tratamiento para la NL mesangial es prednisona oral (PO) en dosis bajas con la intención de suspender; la proteinuria persistente por más de 3 meses, especialmente en presencia de otras manifestaciones no renales de LES, es una indicación para considerar medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, como micofenolato de mofetilo oral (MMF), azatioprina (AZA), inhibidores de calcineurina (ICNs) como tacrolimus y ciclosporina, hidroxicloroquina, metotrexato o ciclofosfamida (CYC) intravenosa (IV). ⁽³⁶⁾

Las aproximaciones terapéuticas para NL membranosas y proliferativas utilizan una fase de inducción, destinada a lograr la remisión renal mediante la resolución de los cambios inflamatorios activos, y una fase de mantenimiento, destinada a minimizar los brotes de la enfermedad para proporcionar nefroprotección a largo plazo. ^(22)(41) Las recomendaciones de tratamiento para la NL puramente membranosa incluyen un régimen de inducción de dosis bajas de prednisona oral (PO) combinado con micofenolato de mofetilo oral (MMF) y un régimen de mantenimiento de MMF o azatioprina (AZA). ⁽³⁶⁾ En particular, las guías 2019 EULAR/Asociación Renal Europea – Asociación Europea de Diálisis y Transplante recomiendan iniciar una terapia inmunosupresora (IS) en pacientes con NL membranosa solo si hay proteinuria en rango nefrótico a pesar de una prueba optimizada de bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA-B). ⁽⁴³⁾

Las estrategias de tratamiento para la NL proliferativa vienen con la advertencia de que las lesiones mixtas (una combinación de clase III o IV con clase V) puede ocurrir. Ante el peor pronóstico de la proliferativa en comparación con la membranosa, las lesiones mixtas se tratan como las primeras. ^(35)(36) Los agentes de inducción recomendados incluyen PO en dosis altas o metilpredninolona IV pulsada combinada con CYC o MMF intravenoso, teniendo el MMF el perfil de toxicidad más favorable de los dos. CYC se asocia con supresión gonadal con efectos sobre la fertilidad. ^{(35)(36)(43)(44)(46)(47)(48)(49)(50)(51)}

Las recomendaciones del régimen de mantenimiento incluyen MMF o AZA como agentes de primera línea, con OP según sea necesario por manifestaciones extrarrenales y/o para controlar los brotes. ^{(36)(41)(43)(45)(52)} La atención reciente se ha centrado en el uso de ICNs, incluido un análogo de ciclosporina más nuevo, la voclosporina, en el régimen IS para NL.

Para pacientes con NL proliferativas y/o membranosas que no responden al tratamiento inicial o tienen enfermedad refractaria, pueden considerarse ICN, CYC intravenoso y agentes depletores de células B como rituximab. Belimumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el estimulador de linfocitos B, también se puede considerar en la enfermedad que no responde porque puede reducir gradualmente la proteinuria y el riesgo de ataques renales. ^{(36)(43)(53)(54)(55)(56)(57)}

Además de los agentes inmunosupresores (IS) enumerados anteriormente en este documento, SRAA-B con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) se utilizan para la hipertensión y/o la proteinuria, y se recomienda la hidroxicloroquina para reducir el riesgo de exacerbaciones renales y enfermedad renal terminal (ERT) y mejorar la supervivencia. La hidroxicloroquina conlleva riesgo de toxicidad ocular y se recomienda realizar un examen oftalmológico anual después de 5 años de terapia. ^{(36)(43)(45)(58)(59)(60)(61)(62)(63)(64)}

Pronóstico

El pronóstico de los niños con nefritis lúpica (NL) ha mejorado durante los últimos 50 años, con aumentos en los resultados renales a 5 años (77%-93%) y tasas de supervivencia generales (78% –97%) durante este período de tiempo. ^{(53)(65)(66)(67)}

Los corticoides (CSs) y la incorporación de la inmunosupresión de mantenimiento han sido farmacoterapias particularmente impactantes. ^(53)(65) De los niños con enfermedad renal terminal (ERT) asociada a NL, la mortalidad en el período de 5 años después del inicio de la ERT es del 22% y está influenciada en gran medida por complicaciones cardiopulmonares e infecciosas. ⁽⁶⁶⁾

Algunos factores de riesgo adicionales para un peor resultado renal y ERC progresiva incluyen NL proliferativa (como se mencionó anteriormente aquí), inicio más temprano de la enfermedad, sexo masculino, hipertensión, proteinuria en rango nefrótico tanto en el diagnóstico inicial como persistente a pesar de la terapia (falta de respuesta completa o parcial), brotes renales y el alelo de riesgo APOL1. ^{(67)(68)(69)(70)(71)(72)}

Para quienes progresan a enfermedad renal terminal (ERT), el trasplante renal es una opción. La supervivencia general del aloinjerto en niños con lupus no es diferente en comparación con otras causas de ERT. Sin embargo, la supervivencia después del trasplante renal es menor para aquellos con LES en comparación con aquellos con otras causas de ERT. Este hallazgo puede ser atribuible a la exposición prolongada a agentes IS antes del trasplante en LES, lo que podría contribuir a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares e infección, que se encontró que eran la principal causa de mortalidad. Es de destacar que en estudios de adultos, el riesgo de recurrencia de la nefritis después del trasplante varía del 2% al 10%. ⁽⁷³⁾

Como se puede esperar de cualquier enfermedad crónica que requiera adherencia a la medicación, el pronóstico está influenciado por la adherencia al tratamiento. ^(74)(75) Las recaídas en el contexto de una menor adherencia a la medicación ocurren y se asocian con resultados renales desfavorables y aumentan la exposición de por vida a medicación que tiene efectos tóxicos. ⁽⁷⁶⁾

Desafortunadamente, las disparidades raciales y étnicas influyen en el resultado. Las personas negras con NL tienen tasas más altas de ERC más grave y mayor mortalidad en comparación con pacientes no negros y el riesgo de desarrollo de NL se ha demostrado que es menor para las personas blancas. ^{(16)(17)(65)(66)(71)(77)} Aunque cada vez se reconoce más que la raza es una construcción social y que la raza negra probablemente sirve como indicador de algún otro factor o factores de riesgo en los estudios citados, es importante mencionar las desigualdades que existen entre los grupos históricamente marginados, incluidas las disparidades en el pronóstico de la enfermedad y los resultados.

La nefropatía por IgA (NIgA) es una de las causas más comunes de GN en poblaciones pediátricas de todo el mundo. ⁽⁷⁸⁾ Las verdaderas estadísticas de prevalencia e incidencia se ven afectadas por la necesidad de realizar una biopsia para el diagnóstico. La NIgA ha sido detectada en aproximadamente entre el 20% y el 40% de las muestras patológicas en Europa y Asia, con estimaciones más bajas en América del Norte y del Sur, India y África. ^{(78)(79)(80)(81)}

Patogénesis

El hallazgo histológico patognomónico de la NIgA es el complejo inmune (CI) con predominio de IgA en el mesangio glomerular.

La glicosilación anormal de IgA1 conduce a deficiente en galactosa IgA1 y la posterior formación de anticuerpos y CIs, que se depositan en el mesangio glomerular. ^{(82)(83)(84)(85)} La IgA1 deficiente en galactosa está elevada en niños con NIgA, así como en sus familiares de primer grado, apoyando un componente genético en la patogénesis. ^{(86)(87)(88)(89)}

El depósito de complejo inmune (CI) en el mesangio glomerular desencadena múltiples vías proinflamatorias y profibróticas, incluida la activación del complemento y del SRAA, que conducen a la activación mesangial y lesión tubulointersticial en curso y glomeruloesclerosis. ⁽⁹⁰⁾ La activación del complemento, específicamente de las vías alternativas y de lectinas, contribuye a Ia patogénesis de la NIgA, como lo sugiere la presencia frecuente de C3, factor del complemento H y componente del complemento 5b-9 en CIs circulantes y depósitos glomerulares de IgA. ^(82)(91)

La hematuria coincidente con infección de la mucosa -hematuria sinfaringítica- es una presentación clínica clásica de la NIgA y apunta a una interacción entre un desencadenante ambiental y el sistema inmunológico de la mucosa en la patogénesis de esta enfermedad. Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado varios genes candidatos que se relacionan con una mayor producción de IgA mucosa en el contexto de un patógeno de la mucosa. ⁽⁸⁴⁾

Características clínicas sugerentes

El espectro de presentación de la NIgA pediátrica es variable. La hematuria microscópica asintomática puede ser el signo más temprano de la enfermedad, y la detección se produce mediante análisis de orina, como es práctica en Japón. ⁽⁹²⁾

La hematuria macroscópica es una manifestación más aparente y, como se mencionó anteriormente en este documento, clásicamente coincide con una infección de la mucosa, a menudo del tracto respiratorio superior o gastrointestinal. ^(93)(94)(95)

La IRA con necrosis tubular aguda, formación de medialunas y GN rápidamente progresiva representan presentaciones graves y poco frecuentes. ^(78)(96)

Tratamiento

El  bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA-B)con inhibidores de la ECA/BRAs es una piedra angular para el tratamiento de la NIgA.

Estos medicamentos actúan reduciendo la progresión de la lesión renal no solo mejorando la presión arterial y la proteinuria, sino también al contrarrestar potencialmente la lesión glomerular provocada por la producción local de angiotensina II. ^{(45)(80)(97)(98)(99)(100)} El uso de CS e IS como el MMF no está tan claramente definido en el tratamiento de la NIgA. Las guías Enfermedad Renal: Mejorando los Resultados Globalmente (KDIGO) respaldan un ensayo de CS en casos de proteinuria persistente a pesar de 3 a 6 meses de SRAA-B y atención de apoyo, y recomiendan agentes IS sólo en casos de rápido deterioro de la función renal. ^(45)(100)

Los estudios de pacientes pediátricos en Europa y Japón con NIgA grave y progresiva han demostrado resultados favorables a corto y largo plazo utilizando un enfoque terapéutico inicial agresivo con CS/IS como medios para proporcionar nefroprotección, con datos mixtos sobre efectos adversos a largo plazo. ^{(80)(101)(102)(103)} La falta de ensayos controlados aleatorios que evalúan CS/IS en pacientes pediátricos, sin embargo, es una barrera para recomendaciones claras. ^(104)(105) Estrategias terapéuticas emergentes centrándose en aspectos discretos de la patogénesis de la NIgA, como la formación de CIs y la cascada del complemento (eculizumab, por ejemplo), representan un área de investigación activa y apasionante y se detallan en una revisión publicada recientemente. ⁽¹⁰⁶⁾

Pronóstico

Durante la infancia y la adolescencia, la mayoría de los pacientes con NIgA tendrá un curso caracterizado por recaída y remisión de hematuria macroscópica, con potencial de persistencia de hematuria microscópica y proteinuria mientras tanto. ⁽⁷⁸⁾ Esto, sin embargo, no hace justicia al verdadero pronóstico de la NIgA pediátrica, ya que la progresión continua de la enfermedad renal en la edad adulta se está volviendo una fuente de morbilidad y mortalidad renal cada vez más evidente. El seguimiento a largo plazo de pacientes pediátricos ha demostrado que del 10% al 30% de los niños desarrollará ERC dentro de los 20 años posteriores al diagnóstico. ^{(93)(107)(108)(109)}

Varios factores de riesgo clínico se han asociado con progresión de la NIgA, incluida la hipertensión, proteinuria en promedio en el tiempo y tasa de filtración glomerular (TFG) basal menos de 90 ml/min/1,73 m². ⁽¹⁰⁹⁾ Los hallazgos de patología renal, como la puntuación MEST - hipercelularidad mesangial, hipercelularidad endocapilar, glomeruloesclerosis segmentaria y atrofia tubular/fibrosis intersticial— también demostraron una relación independiente con la progresión de la enfermedad, y esto ha sido validado durante décadas después de la biopsia. ^{(109)(110)(111)(112)} El reciente desarrollo de una herramienta de predicción pediátrica, validada en una cohorte multiétnica, internacional de 1.060 niños con una variedad de actividad de presentación de la enfermedad y seguida hasta la edad adulta, marca un hito importante en la personalización del tratamiento y el pronóstico de la NIgA pediátrica. ⁽⁷⁹⁾

La vasculitis por IgA (VIgA), anteriormente conocida como púrpura de Henoch-Schonlein, es una vasculitis sistémica de pequeños vasos caracterizada por depósito inmune IgA dominante en el glomérulo, la piel, y tracto gastrointestinal, y púrpura no trombocitopénica, A menudo se asocia con artritis o artralgia. ^{(113)(114)(115)} VIgA es la vasculitis infantil más común, con una incidencia anual pediátrica general estimada que oscila entre 3 y 26,7 casos por cada 100.000 niños, según la región geográfica. ^{(116)(117)(118)(119)(120)(121)} La mayoría de los casos ocurren en niños menores de 10 años. ^{(116)(118)(120)}

Patogénesis

Generalmente se acepta que la nefritis por VIgA (NVIgA) y la NIgA son afecciones relacionadas debido a hallazgos inmunohistológicos similares y al papel central que desempeña la IgA en su patogénesis. ^{(89)(122)(123)} Los depósitos de IgA predominantes en los glomérulos, principalmente en el mesangio, que es comparable con lo observado en la nefropatía por IgA (NIgA), es el hallazgo histológico característico y un criterio clave para el diagnóstico. ^{(115)(124)(125)} Como es el caso con la NIgA, la glicosilación aberrante de IgA (IgA1 deficiente en galactosa) en respuesta a la exposición al antígeno de la mucosa conduce a la formación de CIs, que activan el complemento en la circulación y también en el glomérulo. ⁽¹²⁵⁾ La deposición de estos CIs desencadena una cascada de reacciones inmunitarias (incluyendo, entre otros, la activación local del complemento, destrucción de la membrana basal y liberación de citocinas/quimiocinas), que conducen al daño de podocitos, células endoteliales y mesangiales, formación de medias lunas fibrosas, glomeruloesclerosis y daño tubulointersticial. ^(125)(126)

Los factores genéticos y ambientales están relacionados con el desarrollo y la gravedad de la VIgA. La influencia genética más fuerte parece surgir del antígeno leucocitario humano (HLA), donde la clase II muestra una asociación más fuerte que la clase I. ^{(127)(128)(129)(130)} Los genes no HLA, incluidos aquellos que involucran citocinas, quimiocinas, glicosilación IgA1 aberrante y el SRAA también se han asociado con VIgA. ⁽¹²⁸⁾ La variación estacional, en concreto el predominio en las temporadas de primavera y otoño, así como la correlación con infecciones respiratorias y gastrointestinales anteriores, como influenza, rotavirus, virus sincicial respiratorio y norovirus, sugiere una influencia ambiental en el desarrollo de VIgA. ^{(118)(131)(132)(133)}

Características clínicas sugerentes

Aunque los criterios de clasificación para VIgA en adultos fueron propuestos primero en 1990 por el Colegio Americano de Reumatología, ⁽¹³⁴⁾ no fue hasta 2005 que los criterios específicos pediátricos fueron desarrollados conjuntamente por la EULAR y la Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica (PRES). ⁽¹¹⁴⁾ La validación estadística formal de los criterios utilizando datos retrospectivos y prospectivos de 827 niños con VIgA tuvo lugar en 2008 en colaboración con la Organización Internacional de Ensayos de Reumatología Pediátrica (PRINTO). ⁽¹¹⁵⁾

Los criterios finales de clasificación EULAR/PRINTO/PRES tienen sensibilidad del 100% y especificidad del 87%. Para diagnosticar VIgA, un criterio obligatorio es la púrpura o las petequias, a menudo palpables, con predominio de miembros inferiores y no causada por trombocitopenia. El diagnóstico también requiere al menos 1 de los siguientes: dolor abdominal, artritis aguda o artralgia, afectación renal o hallazgos histopatológicos compatibles con vasculitis leucocitoclástica típica o GN proliferativa con depósito predominante de IgA. ⁽¹¹⁵⁾

La afectación articular ocurre en aproximadamente el 60% al 70% de los pacientes, a menudo es oligoarticular y afecta preferentemente los tobillos, los pies y las rodillas en lugar de las articulaciones de las extremidades superiores. ^(118)(131) La afectación gastrointestinal ocurre en aproximadamente el 50% al 70% de los pacientes; mientras que el dolor abdominal tipo cólico, las náuseas y la emesis son manifestaciones relativamente benignas, la hemorragia gastrointestinal (oculta o macroscópica) se ha informado en 18% a 71% de los pacientes. ^{(118)(131)(135)}

Puede ser necesaria una intervención quirúrgica para intususcepción y apendicitis, que se han informado en hasta el 14% y el 3% de los pacientes, respectivamente. ⁽¹³⁵⁾ La afectación renal, a menudo en forma de lesiones microscópicas leves y/o hematuria macroscópica o proteinuria sin función renal anormal, se desarrolla en aproximadamente el 20% al 50% de los pacientes con VIgA. ^{(118)(120)(136)(136)(138)}

Un porcentaje menor de pacientes presentará o desarrollará síndrome nefrótico o nefrítico. La afectación renal puede no ser evidente inmediatamente en la presentación inicial, aunque generalmente se detecta dentro de los 6 meses. Los datos de la revisión sistemática antes mencionada demostraron que el 85% de los niños que desarrollaron hematuria o proteinuria lo hicieron dentro de las 4 semanas posteriores al diagnóstico, y el 97% lo hizo dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico. Sin embargo, la insuficiencia renal aguda con IRA es una complicación poco frecuente y se informa en 2,5% o menos de los pacientes. ^{(118)(120)(131)}

Tratamiento

El tratamiento de la VIgA depende de la magnitud y extensión de la afectación orgánica multisistémica. Aunque esta sección se centra en el tratamiento de la NIgAV, el enfoque para tratar la afectación cutánea, musculoesquelética, gastrointestinal y de otros órganos se detalla en las referencias citadas. ^(126)(139) La identificación y el tratamiento del compromiso renal es particularmente crucial porque el riñón es el órgano más asociado con consecuencias a largo plazo en la VIgA. ^{(140)(141)(142)} Lamentablemente, la evidencia de alta calidad es escasa con respecto al tratamiento de la VNIgA y, por lo tanto, las prácticas de tratamiento se basan en gran medida en la opinión de expertos y en guías de consenso. ^{(139)(143)(144)}

Dada la observación de que la mayoría de las enfermedades renales en la VNIgA se hará evidente dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico, el análisis de orina seriado (específicamente buscando proteinuria) se recomienda durante al menos 6 meses, con seguimiento quincenal los primeros 2 meses y al menos un seguimiento mensual de los meses 3 a 6. ⁽¹⁴⁵⁾

Las recomendaciones de consenso internacional publicadas en 2019 proporcionan un enfoque práctico al tratamiento delineando la VNIgA categorías leve, moderada, y severa. ⁽¹³⁹⁾ Los CSs son un pilar del tratamiento para todas las gravedades. Para pacientes con enfermedad leve, definida por una TFG normal y proteinuria leve/moderada (<250 mg/mmol o 2,2 mg/mg de creatinina), la PO está recomendada como tratamiento de primera línea. Para pacientes con enfermedad moderada, definida por proteinuria persistente grave (>250 mg/mmol durante 4 semanas o >100 mg/mmol [≈0,9 mg/mg] durante 3 meses) o TFG alterada con menos del 50% de formación de media lunas en la biopsia, se debe utilizar PO o  metilprednisolona pulsada IV como tratamiento de primera línea.

Para pacientes con enfermedad grave, definida por proteinuria persistente severa o deterioro de la TFG con más de 50% de formación de media lunas en la biopsia, deben utilizarse dosis altas de CYC IV, PO y metilprednisolona como tratamiento de primera línea para inducir la remisión. AZA y MMF pueden ser considerados como agentes de segunda línea en todas las gravedades de la nefritis y también pueden usarse en la terapia de mantenimiento en combinación con dosis más bajas de CSs en el tratamiento de casos severos. Para pacientes con proteinuria persistente mayor a 3 meses de duración, independientemente de la terapia con CSs u otra terapia IS, se recomienda SRAA-B con inhibidores de la ECA/BRAs para contemporizar la lesión glomerular secundaria.

Estas recomendaciones entran en conflicto con las publicadas por KDIGO. Específicamente, KDIGO recomienda inhibidores de la ECA/ BRAs como tratamiento de primera línea para niños con proteinuria persistente y reserva la terapia con CSs para aquellos con proteinuria persistente y TFG superior a 50 ml/min/1,73 m² después un ensayo de SRAA-B o para pacientes con deterioro de la función renal junto con CYC. ^(45)(144) La opinión de expertos ha planteado la preocupación de que SRAA-B no aborda eficazmente la patología subyacente y que retrasar el tratamiento antiinflamatorio durante las etapas agudas de la enfermedad puede aumentar el riesgo de ERC. ^(125)(146)

Pronóstico

La mayoría de los casos de VIgA son autolimitados y tienen un excelente resultado. ^{(124)(126)(147)}

Las manifestaciones renales de VIgA son el principal impulsor del pronóstico de la enfermedad. El seguimiento a largo plazo ha demostrado que aproximadamente entre el 20% y el 30% de los pacientes desarrollarán ERC y/o ERT. ^{(140)(148)(149)}

Un metaanálisis de 2019 de 969 pacientes pediátricos de Europa y Asia concluyó que las características de presentación de edad avanzada, TFG más baja, síndrome nefrótico o mixto nefrítico-nefrótico y nefritis en media luna en la biopsia eran predictores de resultados desfavorables. ⁽¹⁵⁰⁾ En casos de enfermedad renal progresiva y ERT definitiva, el trasplante es posible. Aunque se ha demostrado que la enfermedad recurrente causa falla del riñón transplantado en aproximadamente el 14% de los pacientes, en general la supervivencia del aloinjerto a los 10 años permanece relativamente intacta en comparación con controles coincidentes. ⁽¹⁵¹⁾

La GN posinfecciosa aguda (GNPI) se presenta con mayor frecuencia con edema periorbitario, orina de color cola y disminución de la producción de orina después de una infección conocida. ⁽¹⁵²⁾ La GNPI secundaria al estreptococo b-hemolítico del grupo A (SBHGA), denominada GN postestreptocócica aguda (GNPS) es el ejemplo tradicional de GN asociada a infección, aunque se han implicado varios agentes infecciosos. ⁽¹⁵³⁾

Epidemiología

Es difícil determinar la verdadera incidencia de GN posinfecciosa aguda (GNPI) porque se cree que predomina la enfermedad subclínica. ⁽¹⁵⁴⁾ Independientemente, la GNPS es la GN más común en niños en todo el mundo, con cerca de 470.000 diagnósticos al año. ^(152)(153) Aunque la mayoría de los casos ocurren en países en desarrollo donde las infecciones por SBHGA son comunes, la GNPS es también la enfermedad glomerular pediátrica diagnosticada con mayor frecuencia en los Estados Unidos. ⁽¹⁵⁵⁾ Las mejoras en el acceso médico y el tratamiento oportuno con antibióticos para las infecciones cutáneas susceptibles han conducido a una reducción gradual del número de casos de GNPI en los países desarrollados durante el siglo pasado. ^(156)(157)

La incidencia de la GN asociada a estafilococos está aumentando, lo que se cree que es secundario al aumento de las tasas de infecciones por estafilococos aureus resistentes a la meticilina. ^{(157)(158)(159)} Aproximadamente el 85% de los pacientes tienen entre 2 y 12 años de edad, ⁽¹⁶⁰⁾ y los niños tienen el doble de probabilidades que las niñas de presentar una enfermedad sintomática. ^(161)(162) Al igual que muchos otros patógenos, la carga de morbilidad afecta de manera desproporcionada a los grupos altamente poblados y a las poblaciones socioeconómicamente desfavorecidas. ^(153)(157)

Patogénesis

La formación de complejos inmunes (CI) es fundamental para la patogénesis de la GNPS, aunque se desconoce el mecanismo exacto por el cual estos complejos inducen lesión glomerular. ⁽¹⁵³⁾ La teoría predominante implica el depósito de antígeno SBHGA en el glomérulo durante la infección aguda, con anticuerpos formados por el huésped lo que lleva a la formación de CI in situ. ^(153)(163) La deposición de CI se demuestra mejor en la microscopía electrónica, que muestra la presencia de “jorobas” subepiteliales en forma de cúpula y representa el hallazgo patológico característico de la GNPS. ⁽¹⁵⁷⁾

Características clínicas sugerentes

Antes de la aparición de la nefritis, la mayoría de los niños tendrán una enfermedad anterior, como se demostró en una revisión de 474 niños con GN posinfecciosa aguda (GNPI) durante un período de 5 años en Armenia. ⁽¹⁶⁴⁾ Debido al tiempo necesario para el depósito de CI y la posterior lesión glomerular, existe un período de latencia entre los síntomas infecciosos iniciales y la aparición de nefritis. Este período puede variar de 1 a 2 semanas después de la faringitis a 3 a 6 semanas después de las infecciones cutáneas. ⁽¹⁵³⁾

La GNPS suele presentarse con la tríada clásica del síndrome nefrítico: hematuria macroscópica, edema e hipertensión arterial.

La hematuria macroscópica puede describirse como marrón, té o color cola (lo que indica hematuria macroscópica, que es de origen glomerular) y generalmente se resuelve en 10 días, aunque la hematuria microscópica puede persistir hasta unos pocos años después de su presentación. ⁽¹⁶²⁾

Hipertensión y edema ocurre en 60% a 80% de los pacientes y generalmente se resuelve dentro de 7 a 10 días. Los síntomas del primero pueden requerir tratamiento agudo, y hasta un tercio de los pacientes informan síntomas neurológicos como dolores de cabeza y cambios visuales y aproximadamente el 10% de los pacientes no tratados en los países en desarrollo padecen encefalopatía hipertensiva. ⁽¹⁵³⁾

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico de GNPS se puede sospechar basándose en la historia sugestiva y en los hallazgos del examen físico, aunque la evaluación de laboratorio puede ayudar en el diagnóstico. La confirmación de faringitis por SBHGA previa mediante cultivo de garganta o prueba rápida de antígeno es una pista diagnóstica útil, mientras que un diagnóstico clínico de impétigo es suficiente. Las pruebas serológicas de antiestreptolisina O y los títulos de anticuerpos B antidesoxirribonucleasa son otra forma de confirmar potencialmente una infección previa porque ambos suelen aumentar dentro de los 2 semanas y tener un pico entre las 4 y las 8 semanas de la infección. ⁽¹⁶²⁾

Estas pruebas no están exentas de limitaciones. Por ejemplo, un título temprano puede representar un resultado falso negativo, mientras que un solo título no puede documentar el aumento con el tiempo. Además, el tipo de infección (faringítica o cutánea) puede afectar los títulos; a diferencia de los títulos de anticuerpos antidesoxirribonucleasa B, que aumentan después de una infección cutánea por SBHGA, los títulos de antiestreptolisina O normalmente no lo hacen. ⁽¹⁵³⁾ Debido a que hay varias infecciones no estreptocócicas que causan GNPI, la prueba negativa específica de Streptococcus no excluye el diagnóstico de GNPI.

La prueba del complemento sérico es particularmente útil en diagnóstico de GNPI porque la activación de la vía alternativa es fundamental para la patogénesis. Se encuentran niveles bajos de C3 en aproximadamente el 90% de los pacientes y generalmente persisten durante 6 a 8 semanas, mientras que los niveles de C4 normalmente no se ven afectados. ^{(162)(164)(165)(166)} Por lo tanto, el patrón de niveles bajos de C3 transitorios combinados con niveles normales de C4 ayuda a distinguir la GNPI de otras formas de GN.

La tira reactiva urinaria puede ser positiva para grandes cantidades de sangre con proteinuria variable y piuria secundaria a inflamación glomerular. La relación UPC puede elevarse a rango nefrótico, aunque sólo una minoría de pacientes presenta síndrome nefrótico. ^{(163)(164)(166)(167)}

Los niveles de electrolitos son generalmente normales, aunque puede haber hiperpotasemia en el contexto de una TFG significativamente disminuida. Aunque pueden ocurrir elevaciones leves a moderadas del nivel de creatinina, la IRA grave y el inicio de diálisis son raros. ^{(153)(163)(164)(168)(169)(170)(171)}

La biopsia renal no está indicada para el diagnóstico de GNPI en el contexto de una anamnesis sugestiva, un examen físico y hallazgos de laboratorio, aunque se podría considerar GNPI cuando hay características clínicas atípicas. Los hallazgos específicos que pueden requerir una biopsia incluyen normocomplementemia en el momento del diagnóstico o hipocomplementemia persistente después del diagnóstico, proteinuria de alto grado, deterioro progresivo de la función renal y/o progresión rápida de la enfermedad hasta el punto de oliguria o creatinina significativamente elevada. El papel de la biopsia, en estos casos, es evaluar formas adicionales de GN, que pueden requerir un tratamiento más agresivo.

Manejo

El tratamiento de la GNPI es de apoyo, con intervenciones dirigidas al edema, la hipertensión, la disminución del aclaramiento renal y la hiperpotasemia, cuando están presentes. Debido a que el edema y la hipertensión son consecuencias de la retención de sal y agua, se justifica la restricción de líquidos y sodio con diuresis simultánea.

Se consideran las tiazidas y diuréticos de asa como tratamientos de primera línea, ya que tienen efectos duales de reducir la presión arterial y el edema, siendo el primero menos eficaz si la TFG es inferior a 30 ml/min/1,73 m² y este último más eficaz en el contexto de edema e hipertensión importantes. ⁽¹⁵³⁾ El uso de inhibidores de la ECA/BRAs debe considerarse cuidadosamente dado el potencial de hiperpotasemia y de empeoramiento de la filtración glomerular. Los vasodilatadores, como los bloqueadores de los canales de calcio, también pueden utilizarse para tratar la hipertensión, pero pueden exacerbar el edema.

La hiperpotasemia debe tratarse inicialmente con restricción dietética y diuréticos perdedores de potasio, aunque también se pueden considerar las resinas de intercambio fijadoras de potasio. Las alteraciones electrolíticas refractarias al tratamiento médico son una indicación para el inicio de la diálisis, al igual que la sobrecarga de líquidos que conduce a importantes signos y síntomas tales como emergencia hipertensiva o insuficiencia respiratoria, oliguria y uremia en rápido aumento o azoemia.

Pronóstico

La mayoría de los pacientes con GNPI tienen un resultado favorable a largo plazo y la hipertensión, el edema y la depresión de la función renal generalmente se resuelve dentro de 2 a 4 semanas con un tratamiento adecuado. ^(162)(166) La progresión a ERT es poco común, aunque el diagnóstico de GN rápidamente progresiva y/o enfermedad en media luna en la biopsia se ha asociado con este resultado. ^{(172)(173)(174)(175)} La mortalidad relacionada con los riñones es rara, especialmente en naciones desarrolladas. ^(153)(166)

La GN representa un espectro de enfermedades glomerulares mediadas por inmunidad que afecta a niños y adolescentes en todo el mundo. La investigación en curso sobre la fisiopatología de GN ha demostrado que la lesión glomerular es el resultado de una respuesta inmune desregulada a un desencadenante ambiental incitante, como agentes infecciosos, que pueden ser modificados por autoinmunidad en personas genéticamente susceptibles.

Los pacientes pueden presentarse de diversas formas, desde hematuria relativamente asintomática hasta síndrome nefrítico agudo caracterizado por hematuria macroscópica, insuficiencia renal y edema hasta una disminución rápidamente progresiva de la función renal durante un período de tiempo subagudo o agudo.

El tratamiento para la GN puede incluir terapia diurética para combatir la sobrecarga de líquidos en el contexto de insuficiencia renal, SRAA-B para mejorar la proteinuria y contrarrestar la lesión glomerular causada por la producción local de angiotensina II, e inmunorreguladores como CSs, agentes IS y anticuerpos monoclonales.

El pronóstico de la GN depende en gran medida de la causa; la GNPI, por ejemplo, suele ser autolimitada y tiene un pronóstico excelente, aunque la NIgA tiene un curso más crónicamente progresivo y hasta el 30% de los pacientes desarrollan ERT.

Los pediatras deben permanecer alerta para reconocer la presentación de la GN, especialmente en pacientes con signos sutiles de insuficiencia renal después de una infección sospechada o conocida. Además, el pediatra puede desempeñar un papel vital en el reconocimiento de la progresión de la enfermedad siguiendo los análisis de orina y la presión arterial en todos los controles médicos de rutina, particularmente en pacientes con presentaciones graves y/o GN asociada a IRA o en aquellos con enfermedades crónicas. La atención coordinada con nefrólogos pediátricos puede servir para proporcionar un seguimiento dedicado de la función renal, planes de tratamiento actualizados e información pronóstica dirigida a optimizar la nefroprotección, promover el crecimiento y el desarrollo y mejorar la calidad de vida. 

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa