Riesgo de eventos adversos gastrointestinales asociados con agonistas GLP-1

Introducción

Los agonistas del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) son medicamentos aprobados para el tratamiento de la diabetes que recientemente también se han utilizado de forma no autorizada para bajar de peso. Los estudios han encontrado mayores riesgos de eventos adversos gastrointestinales (enfermedad biliar, pancreatitis, obstrucción intestinal y gastroparesia) en pacientes con diabetes. Debido a que estos pacientes tienen un mayor riesgo inicial de sufrir eventos adversos gastrointestinales, el riesgo en pacientes que toman estos medicamentos para otras indicaciones puede diferir.

Los ensayos aleatorios que examinaron la eficacia de los agonistas de GLP-1 para perder peso no fueron diseñados para capturar estos eventos debido al pequeño tamaño de la muestra y al corto seguimiento. Examinamos los eventos adversos gastrointestinales asociados con los agonistas de GLP-1 utilizados para perder peso en un entorno clínico.

Métodos

Utilizamos una muestra aleatoria de 16 millones de pacientes (2006-2020) de la base de datos PharMetrics Plus (IQVIA), una gran base de datos de reclamaciones de salud que captura el 93% de todas las prescripciones ambulatorias y diagnósticos médicos en los EE. UU. a través de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9) o CIE-10.

En nuestro estudio de cohorte, incluimos nuevos usuarios de semaglutida o liraglutida, dos agonistas principales de GLP-1, y el comparador activo bupropión-naltrexona, un agente para bajar de peso no relacionado con los agonistas de GLP-1. Debido a que la semaglutida se comercializó para bajar de peso después del período de estudio (2021), nos aseguramos de que todos los usuarios de agonistas de GLP-1 y bupropión-naltrexona tuvieran un código de obesidad en los 90 días anteriores o hasta 30 días después del ingreso a la cohorte, excluyendo a aquellos con diabetes. o código de medicamentos antidiabéticos.

Se observó a los pacientes desde la primera prescripción de un fármaco del estudio hasta la primera incidencia mutuamente excluyente (definida como el primer código ICD-9 o ICD-10) de enfermedad biliar (incluidas colecistitis, colelitiasis y coledocolitiasis), pancreatitis (incluida pancreatitis por cálculos biliares), obstrucción intestinal o gastroparesia (definida como el uso de un código o un agente de promoción).

Fueron seguidos hasta el final del período de estudio (junio de 2020) o censurados durante un cambio. Los índices de riesgo (HR) de un modelo de Cox se ajustaron por edad, sexo, consumo de alcohol, tabaquismo, hiperlipidemia, cirugía abdominal en los 30 días anteriores y ubicación geográfica, que se identificaron como variables de causa común o factores de riesgo. Se realizaron dos análisis de sensibilidad, uno que excluyó la hiperlipidemia (porque más usuarios de semaglutida tenían hiperlipidemia) y otro que incluyó a pacientes sin diabetes independientemente de tener un código de obesidad.

Debido a la ausencia de datos sobre el índice de masa corporal (IMC), se utilizó el valor E para examinar qué tan fuertes deberían ser los factores de confusión no medidos para negar los resultados observados; los valores HR del valor E de al menos 2 indican que es poco probable que el IMC cambie los resultados del estudio. La significación estadística se definió como un IC del 95 % bilateral que no cruza 1. Los análisis se realizaron utilizando SAS versión 9.4. La junta de ética de investigación clínica de la Universidad de Columbia Británica obtuvo la aprobación ética con una renuncia al consentimiento informado.

Resultados

Nuestra cohorte incluyó 4144 usuarios de liraglutida, 613 semaglutida y 654 usuarios de bupropión-naltrexona. Las tasas de incidencia para los 4 resultados fueron elevadas entre los agonistas de GLP-1 en comparación con los usuarios de bupropión-naltrexona. Por ejemplo, la incidencia de enfermedad biliar (por 1.000 personas-año) fue de 11,7 para semaglutida, 18,6 para liraglutida y 12,6 para bupropión-naltrexona y 4,6, 7,9 y 1,0, respectivamente, para pancreatitis.

El uso de agonistas de GLP-1 en comparación con bupropión-naltrexona se asoció con un mayor riesgo de pancreatitis (HR ajustado, 9,09 [IC del 95 %, 1,25-66,00]), obstrucción intestinal (HR, 4,22 [IC del 95 %, 1,02-17,40]) y gastroparesia (HR, 3,67 [IC del 95 %, 1,15-11,90) pero no enfermedad biliar (HR, 1,50 [IC del 95 %, 0,89-2,53]).

La exclusión de la hiperlipidemia del análisis no cambió los resultados. La inclusión de agonistas de GLP-1, independientemente del historial de obesidad, redujo los HR y redujo los IC, pero no cambió la importancia de los resultados. Los valores E-HR no sugirieron posibles factores de confusión por el IMC.