Una investigación conducida por dos científicos argentinos, cuya idea empezó hace más de dos décadas, podría cambiar el futuro de los gliomas, uno de los tumores cerebrales más frecuentes que, en la mayoría de los casos, tiene un pronóstico de vida promedio de un año.

El estudio científico fue liderado por los investigadores Pedro Lowenstein y María Castro, ambos profesores del Departamento de Neurocirugía de la Universidad de Michigan (UM), en Ann Arbor, EE. UU. y publicado en la revista científica The Lancet Oncology. Este ensayo clínico de fase 1 probó en 18 participantes una estrategia que se basa en una terapia génica y dos vectores virales, uno para matar a ciertas células tumorales y otro para desarrollar una respuesta inmune. Los resultados fueron prometedores.

“A lo largo de los años, un grupo muy grande de personas –estudiantes voluntarios y post docs– colaboró con la doctora Castro y conmigo para mover la terapia, desde una idea que se propuso hace 20 o 25 años, hasta la implementación en pacientes, con los resultados publicados. En inglés hay un dicho que dice que se necesita una aldea, una gran masa de gente para para llevar todo adelante, y eso se ve en los coautores del trabajo, que son 30. Fue un gran esfuerzo de varios equipos trabajando en conjunto con un mismo fin”, indicó Lowenstein durante una entrevista con IntraMed.

¿Cuál es  la epidemiología de los gliomas y a qué edades suelen aparecer?

Los gliomas pueden aparecer a cualquier edad, pero son más comunes en  personas de más de 60 años. Ellos suelen presentar glioblastomas, los tumores más agresivos de todos los cerebrales. También hay gliomas en chicos desde cero años hasta la adolescencia y algunos de esos tumores pueden ser muy agresivos, otros menos, pero son de tipos diferentes a los que se ven en el adulto. El reciente ensayo clínico que publicamos está dedicado más que nada a atacar los gliomas de los adultos.

¿Podría explicar un poco el desarrollo enunciado en ese ensayo clínico?

El método que usamos para  tratar a los pacientes se basa en la siguiente idea: el cerebro tiene un sistema inmune bastante peculiar, que no le permite iniciar una respuesta inmune, pero sí ser el órgano blanco de una respuesta inmune, como se ve, por ejemplo, en la esclerosis múltiple, donde el sistema inmune ataca al cerebro.

Basados en estas teorías –de que el sistema inmune no puede iniciar una respuesta inmune porque no tiene las llamadas células dendríticas– diseñamos una estrategia para hacer que las células dendríticas viajen al área del cerebro donde están las células tumorales y capten antígenos del tumor, migren a los ganglios linfáticos e inicien una respuesta inmune contra el el tumor cerebral.

Para hacerlo, empleamos las técnicas de terapia génica, usando vectores adenovirales, uno de los cuales contiene a la proteína Flt3L, que va a reclutar y activar a las células dendríticas para que vayan a la zona del tumor y el segundo adenovirus contiene la proteína llamada una timidina quinasa del herpes simplex de tipo 1, que junto con una prodroga, en este caso, el Valtrex, va a ser convertido en una droga citotóxica por la timina quinasa y matar a las células en división.

En síntesis, un adenovirus va a matar a ciertas células tumorales y las células dendríticas van a ser capaces de captar los antígenos liberados por las células tumorales que se están muriendo y luego iniciar una respuesta inmune contra el tumor.

Este fue un primer ensayo con 18 participantes. ¿Cuáles son los próximos pasos y tiempos que prevén en la investigación?

Planeamos realizar nuevos ensayos clínicos basados en los resultados obtenidos en este primero.Uno de los hallazgos más inesperados de nuestro ensayo publicado fue el descubrimiento de que la  timidina quinasa se expresaba en los cerebros de los pacientes hasta casi 2 años desde que se inyectó el virus. Eso es importante, porque la timidina quinasa no funciona sola, sino que necesita la prodroga.

Ahora bien, hasta el momento la FDA nos autorizó a dar esta prodroga solo durante cuatro semanas. Y nosotros vemos que la ventana de expresión de la timidina quinasa es de casi 2 años. Entonces, para un primer ensayo, lo que vamos a pedirle a la FDA es  que nos autorice a dar el Valtrex durante mucho más tiempo a los pacientes para que la timidina quinasa siga actuando.

En otro ensayo, vamos a combinar la terapia génica que desarrollamos con otras  drogas que son inmunomoduladores, para estimular aún más la respuesta inmune. Y también, junto con oncólogos pediátricos, vamos a estudiar los efectos de la terapia en los tumores de niños.

En cuanto a los tiempos, queda mandar la solicitud a la FDA y que este organismo la apruebe dar el Valtrex durante más tiempo. Además se deben conseguir subsidios. Pero básicamente, el desarrollo de la técnica ya lo hicimos en este ensayo clínico, porque vimos que no hubo un efecto tóxico de la terapia. Esto quiere decir que en los próximos pacientes de los futuros ensayos, ya podremos usar la dosis más alta que usamos en este ensayo.

Aunque el número de pacientes fue reducido, ¿se tiene una pista sobre qué tipo de gliomas la combinación de terapias funciona mejor?

Es muy difícil decir exactamente en qué subtipo la terapia actúa mejor, porque el número de pacientes no fue suficiente para decidir eso. Lo que sí vamos a hacer en ensayos futuros, como ya podemos dar la dosis más alta y aumentar el número de pacientes, ahí sí vamos a poder decidir si funciona mejor para un subtipo de tumor que para el otro.

*Dr. Pedro Lowenstein - Profesor de Neurocirugía, Desarrollo y Biología Celular e Ingeniería Biomédica en la Universidad de Michigan en Ann Arbor, EE. UU-