Interacciones entre el pomelo y los medicamentos

Las acciones de los fármacos tienen lugar a través de varios mecanismos biológicos. El más importante es el metabolismo de los fármacos que implica la oxidación por enzimas pertenecientes a la superfamilia del citocromo P450. El citocromo P450 3A4 (CPY3A4) es particularmente esencial porque interviene en la bioinactivación de casi el 50% de los medicamentos. CYP3A4 se halla en las células epiteliales (enterocitos) que recubren el intestino delgado y el colon, y en las células del parénquima hepático (hepatocitos).

En consecuencia, los medicamentos administrados por vía oral pueden ser metabolizados 2 veces antes de llegar a la circulación sistémica. Así, el porcentaje de fármacos absorbido sin cambios (biodisponibilidad oral) puede estar marcadamente atenuado.

Por ejemplo, la biodisponibilidad oral del fármaco antihipertensivo felodipina normalmente se reduce al 15% de la dosis oral. En otras palabras, la felodipina tiene baja biodisponibilidad innata. Por esta razón, durante la exposición sistémica hay mayor riesgo de sobredosis con la ingesta de pomelo, como resultado de la disminución de la actividad del CYP3A4, principalmente en el intestino delgado (en lugar del hígado).

Los químicos involucrados en esta interacción con el pomelo son las furanocumarinas. Las furanocumarinas son metabolizadas a intermediarios reactivos por el CYP3A4 uniéndose en forma covalente al sitio activo de la enzima, causando la inactivación irreversible  (mecanismo basado en la inhibición).

En consecuencia, la actividad del CYP3A4 en el intestino delgado se deteriora hasta que la síntesis de novo devuelve la enzima a su nivel anterior. Este mecanismo explica los importantes efectos clínicos sobre la farmacocinética del fármaco, específicamente su concentración pico plasmática (C_max) y la concentración plasmática de un fármaco frente a un intervalo de tiempo definido (AUC: área bajo la curva). Estos parámetros clave de la biodisponibilidad oral se encuentran aumentados mientras que la vida media de la eliminación sistémica queda inalterada. La farmacocinética de los fármacos administrados por vía intravenosa no cambia.

Debido a que estos químicos son innatos del pomelo, todas las formas de la fruta (jugo recién exprimido, concentrado congelado y fruta entera) tienen el potencial de reducir la actividad del CYP3A4.

Un pomelo entero o 200 ml de su jugo es suficiente para causar clínicamente un aumento importante de la concentración sistémica del fármaco y sus efectos adversos posteriores. 

Las naranjas de Sevilla, (usadas a menudo en mermeladas), limas y pomelos también producen esta interacción. Las variedades de naranja dulce, como las naranjas navel (naranja de ombligo) o valencia, no contienen furanocumarinas y no producen esta interacción.

La interacción entre el medicamento y el pomelo es específica del fármaco y no es un efecto de clase.

Los fármacos afectados poseen 3 características esenciales: son de administración oral, intrínsecamente tienen muy baja biodisponibilidad oral (<10%) a intermedia (>30%–70%) y son metabolizados por el CYP3A4.

Estos criterios a menudo se pueden encontrar en la monografía o el prospecto del producto (bajo “Farmacología clínica”), sobre todo en los de medicamentos recientemente comercializados, lo que permite predecir la posibilidad de una interacción. En principio, esto ayudaría a los profesionales en la formulación de estrategias de manejo adecuadas, sin exponer a los pacientes a riesgos potencialmente dañinos.

La importancia clínica de cualquier interacción particular depende de la gravedad de la toxicidad relacionada con la dosis de los medicamentos y el grado en que aumenta la concentración sistémica del fármaco. Esto último depende de múltiples factores que incluyen la biodisponibilidad oral innata del fármaco que interactúa, la circunstancias en las que el pomelo u otros cítricos se consumen y la vulnerabilidad a la interacción del paciente.

Cuanto menor es la biodisponibilidad oral innata del fármaco mayor será el posible aumento de la concentración sistémica del fármaco.

Los medicamentos que interactúan con el pomelo pueden separarse en 4 categorías de biodisponibilidad absoluta: muy baja (<10%), baja (10%–30%), intermedia (>30%–70%) y alta (>70%).

Los medicamentos con biodisponibilidad muy baja son los que más probablemente interactúen con el pomelo, de manera que su farmacocinética se altere sustancialmente (es decir, como si se tomaran muchas dosis del fármaco solo). Por el contrario, los fármacos con una biodisponibilidad alta tiene un aumento de la concentración sistémica del fármaco clínicamente insignificante.

Aunque algunos estudios farmacocinéticos han probado una cantidad de pomelo más alta de lo que habitualmente influye para determinar el efecto máximo, esto no debe ser interpretado en el sentido de que solo ocurrirá un efecto farmacocinético importante si el nivel de consumo del pomelo es elevado.

De hecho, una única cantidad habitual (200 a 250 ml de jugo o un pomelo entero) tiene la potencia suficiente para causar una interacción farmacocinética pertinente.

Por ejemplo, la felodipina combinada con tal cantidad de pomelo tuvo una concentración promedio de fármaco sistémico que fue 3 veces superior a la observada con la ingesta de agua. Con el doble de cantidad de pomelo, hubo solo un modesto aumento de la concentración sistémica de felodipina , lo que muestra que la acción farmacocinética es casi máxima.

La interacción ya había ocurrido con el consumo de la unidad de pomelo. Con la ingestión repetida de pomelo (250 ml de jugo, 3 veces/día) durante 6 días), la dosis única de felodipina aumentó a 5 veces la concentración sistémica observada con el agua, lo que sugiere que el consumo frecuente de una cantidad diaria habitual aumentó el efecto farmacocinético, más que solamente la cantidad.

El intervalo entre la ingestión de pomelo y la administración del fármaco interactuante tiene algún efecto sobre la farmacocinética. Por ejemplo, un solo vaso (200 ml) de jugo de pomelo ingerido dentro de las 4 horas previas a la interacción farmacocinética máxima de la felodipina. A partir de entonces, un mayor intervalo entre la ingestión de las 2 sustancias disminuyeron lentamente el tamaño del efectoꟷel intervalo de 10 horas produjo un efecto que fue el 50% del máximo, y un intervalo de 24 horas produjo un efecto que fue el 25% del máximo.

Así, una modesta cantidad de un solo pomelo puede tener una acción suficientemente duradera para afectar a los fármacos que interactúan, administrados 1 vez/día, en cualquier momento durante el intervalo de dosificación. Por otra parte, la ingestión repetida de pomelo (200 ml de jugo, 3 veces/día durante 7 días) duplicó el tamaño de la interacción durante 24 horas, consistente con una acción inhibidora acumulativa.

Teóricamente, es posible que el procesamiento por lotes, tipo (pomelo blanco o rosado) y condiciones de almacenamiento del pomelo pueda influir en el tamaño de la interacción. Sin embargo, hasta donde se sabe, estos aspectos no ha sido estudiados sistemáticamente.

La vulnerabilidad del paciente a esta interacción farmacocinética varía notablemente. Por ejemplo, las concentraciones sistémicas individuales de felodipina con una porción de jugo de pomelo (250 ml) varió de 0 a 8 veces lo visto con agua.

Una biopsia del intestino delgado mostró que los mayores niveles de CYP3A4 antes de ingerir el jugo de pomelo dio como resultado una disminución más pronunciada de enzimas y un mayor aumento de la biodisponibilidad del fármaco oral después del consumo del jugo. En consecuencia, los pacientes con niveles elevados de CYP3A4 en el intestino delgado parecen tener mayor riesgo de sufrir esta interacción. No es práctico determinar de forma rutinaria el contenido de CYP3A4 de los enterocitos en la práctica clínica.

Sin embargo, los pacientes con niveles intestinales de CYP3A4 importantes podrían requerir una dosis más elevada de un fármaco que interactúa con el pomelo para alcanzar una concentración sistémica adecuada. De este modo, este es un medio posible para identificar a los pacientes con mayor riesgo, antes de la exposición a una interacción con los medicamentos habitualmente titulados para un efecto terapéutico.

A pesar del conocimiento actual proveniente de la investigación por estudios clínicos bien realizados, queda la cuestión clave acerca de cuál es la frecuencia con que ocurren los efectos adversos de esta interacción en la práctica clínica de rutina. Debido a que es probable que sea necesaria la combinación de múltiples factores para lograr un marcado aumento de la concentración sistémica del fármaco, es razonable afirmar que la simple exposición a cualquier combinación interactiva no sería suficiente para provocar un cambio importante en la evaluación clínica, en respuesta a todos los medicamentos, si no en la mayoría de los casos. Sin embargo, se han documentado importantes eventos por sustancias tóxicas por las interacciones medicamentosas con el pomelo.