Introducción

La hipertensión arterial es el principal factor que contribuye a la morbilidad y mortalidad cardiovascular en todo el mundo, y la mayoría de las personas en los Estados Unidos con hipertensión no controlan adecuadamente la presión arterial (PA). Una mayor prevalencia global de hipertensión ha ido paralela a tasas crecientes de obesidad. El exceso de producción de aldosterona contribuye al descontrol de la PA en pacientes con obesidad y otras enfermedades asociadas, como la apnea obstructiva del sueño y el síndrome metabólico.

Las directrices contemporáneas para el tratamiento de la hipertensión resistente recomiendan el uso de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) después del tratamiento con un régimen de tres fármacos: un diurético tipo tiazida, un bloqueador de los canales de calcio tipo dihidropiridina y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador de los receptores de angiotensina.

Sin embargo, los efectos adversos relacionados con los efectos antiandrogénicos y progestágenos son barreras comunes para un uso más amplio de ARM, en particular el uso de espironolactona. Además, los ARM no bloquean los efectos no genómicos de la aldosterona, lo que puede provocar un aumento de la activación simpática, afectar negativamente la homeostasis de la glucosa y estimular la contractilidad y rigidez vascular.

La disminución de la producción de aldosterona mediante la inhibición de la aldosterona sintasa, en lugar de bloquear el receptor de mineralocorticoides, puede evitar estos efectos adversos. Lorundrostat es un inhibidor selectivo de la aldosterona sintasa que se encuentra actualmente en investigación. El ensayo sobre la seguridad y eficacia de MLS-101 (Lorundrostat) en pacientes con hipertensión no controlada (Target-HTN) fue diseñado para examinar la seguridad y eficacia de lorundrostat en 5 dosis diferentes en participantes con hipertensión no controlada, con un objetivo específico de reducción de la presión arterial entre los participantes con obesidad o renina suprimida.

Importancia  

La producción excesiva de aldosterona contribuye a la hipertensión tanto en el hiperaldosteronismo clásico como en la hipertensión asociada a la obesidad. Las terapias que reducen la síntesis de aldosterona pueden reducir la presión arterial.

Objetivo  

Comparar la seguridad y eficacia de lorundrostat, un inhibidor de la aldosterona sintasa, con placebo, y caracterizar la seguridad y eficacia dependientes de la dosis para informar la selección de dosis en ensayos futuros.

Diseño, entorno y participantes  

Ensayo aleatorizado, controlado con placebo y de rango de dosis entre adultos con hipertensión no controlada que toman 2 o más medicamentos antihipertensivos. Se inscribió una cohorte inicial de 163 participantes con renina plasmática suprimida (actividad de renina plasmática [PRA] ≤1,0 ng/mL/h) y aldosterona plasmática elevada (≥1,0 ng/dL), con la inscripción posterior de 37 participantes con PRA superior a 1,0. ng/mL/h.

Intervenciones  

Los participantes fueron asignados al azar a placebo o 1 de 5 dosis de lorundrostat en la cohorte inicial (12,5 mg, 50 mg o 100 mg una vez al día o 12,5 mg o 25 mg dos veces al día). En la segunda cohorte, los participantes fueron asignados al azar en una proporción de 1:6 a placebo o lorundrostat, 100 mg una vez al día.

Principales resultados y medidas  

El criterio de valoración principal fue el cambio en la presión arterial sistólica automatizada en el consultorio desde el inicio hasta la semana 8 del estudio.

Resultados  

Entre julio de 2021 y junio de 2022, se aleatorizaron 200 participantes y el seguimiento final se realizó en septiembre de 2022. Después de 8 semanas de tratamiento en participantes con actividad de renina plasmática [PRA] suprimida, se observaron cambios en la presión arterial sistólica en el consultorio de −14,1, −13,2, −6,9 y − se observaron 4,1 mm Hg con 100 mg, 50 mg y 12,5 mg una vez al día de lorundrostat y placebo, respectivamente.

Las reducciones observadas en la presión arterial sistólica en individuos que recibieron dosis dos veces al día de 25 mg y 12,5 mg de lorundrostat fueron de -10,1 y -13,8 mm Hg, respectivamente.

La diferencia media de mínimos cuadrados entre el placebo y el tratamiento en la presión arterial sistólica fue −9,6 mm Hg (IC del 90 %, −15,8 a −3,4 mm Hg; p = 0,01) para la dosis de 50 mg una vez al día y −7,8 mm Hg (IC del 90 %, −14,1 a −1,5 mm Hg; P = 0,04) para 100 mg al día.

Entre los participantes sin actividad de renina plasmática [PRA] suprimida, 100 mg una vez al día de lorundrostat disminuyó la presión arterial sistólica en 11,4 mm Hg (DE, 2,5 mm Hg), lo que fue similar a la reducción de la presión arterial entre los participantes con actividad de renina plasmática [PRA] suprimida que recibieron la misma dosis.

Seis participantes tuvieron aumentos en el potasio sérico por encima de 6,0 mmol/L que se corrigieron con la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco. No se produjeron casos de insuficiencia de cortisol.

Figura: CDD indica dosis diaria acumulada. A, Los datos centrales muestran los cambios de presión arterial de los participantes individuales. Los diagramas de caja demuestran la mediana (línea horizontal gruesa), la media (círculo), el IQR (parte superior e inferior del cuadro) y los cambios máximos y mínimos en la presión arterial (bigotes). El gráfico bronceado muestra cambios bajos de CDD agrupados (≤25 mg/d en total). El gráfico azul muestra cambios elevados de CDD combinados (≥50 mg/d en total). El gráfico naranja muestra cambios en el grupo de placebo. El gráfico del extremo derecho muestra el cambio en la presión arterial durante el ensayo para cada grupo. B, Los datos centrales muestran los cambios de presión arterial de los participantes individuales. Los diagramas de caja demuestran la mediana (línea horizontal gruesa), la media (círculo), el IQR (parte superior e inferior del cuadro) y los cambios máximos y mínimos en la presión arterial (bigotes). El gráfico azul muestra los cambios en el grupo de lorundrostat, 100 mg una vez al día; el gráfico naranja muestra cambios en el grupo de placebo. El gráfico del extremo derecho muestra el cambio en la presión arterial durante el ensayo para cada grupo.

Comentarios

Los hallazgos de un ensayo clínico dirigido por un cardiólogo de la Clínica Cleveland mostraron que el lorundrostat, un nuevo tipo de medicamento para la presión arterial, disminuyó de manera segura la presión arterial en pacientes con hipertensión no controlada. 

Los hallazgos se presentaron en las  Sesiones Científicas de Hipertensión anuales de la Asociación Estadounidense del Corazón en Boston y se publicaron simultáneamente en el Journal of the American Medical Association.

Lorundrostat fue desarrollado para abordar la aldosterona anormalmente elevada, una hormona que liberan las glándulas suprarrenales y que regula la presión arterial al controlar los niveles de sodio y potasio en la sangre. Los inhibidores de la aldosterona sintasa son una nueva clase de medicamentos para reducir la presión arterial que disminuyen la producción de aldosterona. Los medicamentos actualmente disponibles para los pacientes bloquean el receptor de aldosterona, pero la aldosterona aún puede estar circulando y tener un impacto negativo en los pacientes. Hasta el 25 por ciento de todas las personas con hipertensión presentan niveles anormales de aldosterona.

En el ensayo clínico aleatorizado de fase 2 Target-HTN, 200 pacientes recibieron un placebo o una de cinco dosis diferentes de lorundrostat, que oscilaban entre 12,5 mg y 100 mg al día. Los investigadores encontraron que los pacientes que habían tomado el medicamento tenían una presión arterial más baja, particularmente en dosis más altas. Aquellos que tomaron una dosis diaria de 50 mg de lorundrostat experimentaron una disminución de 10 puntos de presión arterial en comparación con el placebo. La cantidad de reducción de la presión arterial fue aún mayor entre las personas con obesidad.

"Sabemos que sólo un tercio de las personas con presión arterial alta en los Estados Unidos la tienen bajo control y sabemos que la obesidad es un factor importante que aumenta la presión arterial", dijo el autor principal del estudio, Luke Laffin, MD, codirector del Centro. para trastornos de la presión arterial en el Heart Vascular & Thoracic Institute de la Clínica Cleveland. “Se necesitan nuevas estrategias y nuevos medicamentos seguros y eficaces para ayudar a esta población de pacientes. Si bien se necesitan más estudios sobre este fármaco, estos resultados son alentadores, particularmente entre pacientes con hipertensión asociada a la obesidad”.

"Estos hallazgos son importantes porque durante muchos años no se han introducido nuevas clases de medicamentos para reducir la presión arterial", afirmó el autor principal del estudio, Steven E. Nissen, MD, director académico del Instituto del Corazón, Vascular y Torácico de la Clínica Cleveland. "La presión arterial es difícil de controlar en algunos pacientes, especialmente en aquellos con obesidad y diabetes, por lo que nuevas opciones serán valiosas".

Se planean ensayos adicionales para estudiar más a fondo este medicamento junto con tratamientos estándar.

Mensaje final: Entre las personas con hipertensión no controlada, el uso de lorundrostat fue eficaz para reducir la presión arterial en comparación con el placebo, lo que requerirá más estudios confirmatorios.

The Target-HTN Randomized Clinical Trial. El estudio fue financiado por Mineralys Therapeutics, desarrollador de lorundrostat. Registro de ensayo   Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT05001945