La trombocitopenia trombótica inmunitaria (VITT) es causada por anticuerpos contra PF4 que reconocen el sitio de unión a heparina. La trombocitopenia y la trombosis asociadas con la especificidad de anticuerpos similares a VITT se desarrollaron en un niño y un adulto después de la infección por adenovirus.
Los trastornos causados por los anticuerpos activadores de plaquetas contra el factor plaquetario 4 (PF4) incluyen la trombocitopenia inducida por heparina (HIT) y la trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por la vacuna (VITT); este último es causado por la vacunación contra la enfermedad por coronavirus 2019 con vacunas de vectores adenovirales.
Los anticuerpos dependientes de heparina y VITT se distinguen porque se unen a diferentes epítopos de PF4; los anticuerpos dependientes de heparina reconocen complejos de PF4 y heparina, mientras que los anticuerpos VITT reconocen PF4 sin heparina porque se unen a la región de unión a heparina en PF4.
Otros raros trastornos anti-PF4 como la HIT autoinmune (disminuciones en el recuento de plaquetas que empeoran o persisten a pesar de suspender el tratamiento con heparina) se explican por la presencia de ambos tipos de anticuerpos. No se ha informado previamente de un trastorno anti-PF4 asociado con una infección por adenovirus (sin vacunación).
Reportamos el desarrollo de infección sintomática por adenovirus en un niño de 5 años y una mujer de 58 años. Ambos pacientes tenían muestras de hisopado nasofaríngeo positivas para adenovirus humano y negativas para otros 18 patógenos, incluido el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, según lo determinado con el panel BioFire Respiratory 2.1 (bioMérieux), una prueba de ácido nucleico multiplexada basada en la reacción en cadena de la polimerasa.
Ambos pacientes tenían fiebre, con síntomas gastrointestinales en el niño y síntomas respiratorios en el adulto. Estos síntomas fueron seguidos de 5 a 6 días después por trombocitopenia severa en ambos pacientes, coagulopatía (hipofibrinogenemia en ambos pacientes y un nivel de dímero D muy elevado en el niño [ los niveles de dímero D no se midieron en el adulto]) y eventos trombóticos (trombosis fatal del seno venoso cerebral en el niño y accidentes cerebrovasculares arteriales múltiples, infarto de miocardio con elevación del segmento ST y trombosis venosa profunda múltiple en el adulto). Ninguno de los pacientes había estado expuesto previamente a la heparina.
Nuestras observaciones sugieren que una infección sintomática por adenovirus humano puede desencadenar un trastorno protrombótico anti-PF4 potencialmente mortal con características clínicas y serológicas que se asemejan a VITT. Actualmente no se sabe si un trastorno similar al VITT puede asociarse con otras infecciones virales. Sin embargo, un trastorno anti-PF4 debe incluirse en el diagnóstico diferencial en pacientes que presentan trombocitopenia y trombosis clínicamente significativas, particularmente trombosis del seno venoso cerebral.
Realizar un ELISA en fase sólida para anticuerpos contra PF4 es importante para el reconocimiento oportuno. Las estrategias de tratamiento modeladas a lo largo de las utilizadas para VITT (es decir, anticoagulación, dosis altas de inmunoglobulina, intercambio de plasma y reducción al mínimo de las transfusiones de plaquetas y fibrinógeno) pueden salvar vidas.
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Las infecciones virales, las enfermedades autoinmunes y otras afecciones pueden hacer que los niveles de plaquetas disminuyan en todo el cuerpo, trombocitopenia.
Después de una sólida colaboración clínica y de investigación, el Dr. Stephan Moll y la Dra. Jacquelyn Baskin-Miller, ambos de la Facultad de Medicina de la UNC, han relacionado la infección por adenovirus con un trastorno poco frecuente de la coagulación de la sangre. Esta es la primera vez que se informa que el virus respiratorio común, que causa síntomas leves similares a los del resfriado y la gripe, está asociado con coágulos de sangre y trombocitopenia severa.
“Este trastorno asociado con el adenovirus es ahora uno de los cuatro trastornos anti-PF4 reconocidos”, dijo Moll, profesor de medicina en la División de Hematología del Departamento de Medicina. “Esperamos que nuestros hallazgos conduzcan a un diagnóstico más temprano, un tratamiento adecuado y optimizado y mejores resultados en los pacientes que desarrollan este trastorno potencialmente mortal”.
Su nueva observación, que se publicó en el New England Journal of Medicine, arroja nueva luz sobre el virus y su papel en la causa de un trastorno del factor 4 antiplaquetario. Además, el descubrimiento abre una puerta completamente nueva para la investigación, ya que quedan muchas preguntas sobre cómo y por qué ocurre esta afección, y quién tiene más probabilidades de desarrollar el trastorno.
En los trastornos anti-PF4, el sistema inmunitario de la persona produce anticuerpos contra el factor plaquetario 4 (PF4), una proteína que liberan las plaquetas. Cuando se forma un anticuerpo contra el PF4 y se une a él, esto puede desencadenar la activación y la eliminación rápida de plaquetas en el torrente sanguíneo, lo que lleva a la coagulación de la sangre y al bajo nivel de plaquetas, respectivamente.
A veces, la formación de anticuerpos anti-PF4 se desencadena por la exposición de un paciente a la heparina, lo que se denomina trombocitopenia inducida por heparina (TIH), y a veces ocurre como una afección autoinmune sin exposición a la heparina, lo que se conoce como “TIH espontáneo”.
En los últimos tres años, se ha demostrado que la trombocitopenia rara vez ocurre después de la inyección de vacunas contra el COVID-19 que se fabrican con piezas inactivadas de un vector adenoviral. Estas vacunas son diferentes a las que se fabrican en los Estados Unidos, como las de Moderna y Pfizer. La afección se conoce como trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por la vacuna (VITT).
El camino al descubrimiento
El camino hacia el descubrimiento comenzó cuando un niño de 5 años que había sido diagnosticado como paciente ambulatorio con una infección por adenovirus tuvo que ser ingresado en el hospital con un coágulo de sangre agresivo formándose en su cerebro (trombosis de la vena del seno cerebral) y severa trombocitopenia. Los médicos determinaron que no había estado expuesto a la heparina ni a la vacuna contra el adenovector COVID-19, los desencadenantes clásicos de HIT y VITT.
“Los médicos de la unidad de cuidados intensivos, el neurointensivista y el grupo de hematología trabajaban día y noche para determinar los próximos pasos en el cuidado de este niño”, dijo Baskin-Miller. “No estaba respondiendo a la terapia y estaba progresando rápidamente. Habíamos cuestionado si podría haber estado relacionado con su adenovirus teniendo en cuenta los datos de la vacuna, pero no había nada en la literatura en ese momento que lo sugiriera".
El esfuerzo clínico colaborativo para ayudar al paciente se expandió: Baskin-Miller contactó a Moll, quien es un experto en trombosis y tiene varias conexiones en este campo. Para Moll, parecía que el paciente pediátrico podría tener " trombocitopenia espontánea". Luego analizaron el anticuerpo activador de plaquetas HIT, que resultó positivo.
La colaboración es clave
Moll se comunicó con Theodore E. Warkentin, MD, profesor de patología y medicina molecular en la Universidad McMaster en Hamilton, Ontario, quien ha estado investigando los trastornos anti-PF4 durante tres décadas, para saber si estaba al tanto de una asociación entre infección por adenovirus y HIT espontánea. Warkentin, quien es uno de los principales investigadores internacionales de trastornos anti-PF-4, no estaba al tanto de la condición.
Casi al mismo tiempo, Moll recibió una llamada telefónica de Alison L. Raybould, MD, hematóloga y oncóloga en Richmond, Virginia, una estudiante anterior de la UNC. Ella estaba viendo a un paciente que tenía múltiples coágulos de sangre, un derrame cerebral y un ataque cardíaco, trombosis venosa profunda (TVP) en brazos y piernas, y trombocitopenia severa.
El paciente no había estado expuesto a heparina o vacunas. Sin embargo, la enfermedad grave de esta paciente también había comenzado con síntomas virales de tos y fiebre, y había dado positivo por infección adenoviral. La prueba de un anticuerpo anti-PF4 también resultó positiva.
Para ayudar a aclarar los diagnósticos de los dos pacientes, Warkentin se ofreció de inmediato a analizar más la sangre de los pacientes y las muestras se enviaron directamente a su laboratorio en el Hospital General de Hamilton para un estudio más detallado. Confirmaron que los anticuerpos se dirigían al factor plaquetario 4, al igual que los anticuerpos HIT.
Sorprendentemente, el anticuerpo se parecía al VITT y se unía a PF4 en la misma región que los anticuerpos VITT. Llegaron a la conclusión de que ambos pacientes tenían "HIT espontáneo" o un trastorno similar a VITT, asociado con una infección por adenovirus.
Más preguntas
Después de una conclusión tan innovadora, Moll y sus colegas ahora tienen muchas preguntas sobre la prevalencia del nuevo trastorno anti-PF4, si la afección puede ser causada por otros virus y por qué esta afección no ocurre con cada infección con adenovirus.
También se preguntan qué medidas preventivas o de tratamiento se pueden tomar para ayudar a los pacientes que desarrollan el nuevo trastorno anti-PF4, potencialmente mortal.
“¿Qué tan común es el trastorno?” preguntó Moll. “¿Qué grado de trombocitopenia eleva el umbral para la prueba de anticuerpos anti-PF4? Y finalmente, ¿cómo tratamos mejor a estos pacientes para optimizar la posibilidad de que sobrevivan a una enfermedad potencialmente mortal?