Con miles de pesticidas en uso, el nuevo enfoque de detección de los investigadores podría facilitar la determinación de cuáles están relacionados con la enfermedad.
|
Resumen La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa compleja con una etiología arraigada en la vulnerabilidad genética y factores ambientales. Aquí combinamos el estudio epidemiológico cuantitativo de la exposición a pesticidas y la EP con la detección de toxicidad en neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre pluripotentes inducidas en pacientes con EP (iPSC) para identificar pesticidas relevantes para la enfermedad de Parkinson. Los registros agrícolas permiten la investigación de 288 pesticidas específicos y el riesgo de EP en un estudio integral de asociación de pesticidas. Asociamos la exposición a largo plazo a 53 pesticidas con PD e identificamos perfiles de coexposición. Luego empleamos un paradigma de detección de imágenes de células vivas que expone las neuronas dopaminérgicas a 39 pesticidas asociados con la enfermedad de Parkinson. Encontramos que 10 pesticidas son directamente tóxicos para estas neuronas. Además, analizamos pesticidas típicamente usados en combinaciones en el cultivo de algodón, demostrando que las co-exposiciones resultan en una mayor toxicidad que cualquier pesticida por sí solo. Encontramos que la trifluralina es un impulsor de la toxicidad para las neuronas dopaminérgicas y conduce a la disfunción mitocondrial. Nuestro paradigma puede resultar útil para diseccionar mecánicamente las exposiciones a pesticidas implicadas en el riesgo de DP y guiar la política agrícola. |
Comentarios
A través de una combinación novedosa de epidemiología y detección de toxicidad, los investigadores pudieron identificar 10 pesticidas que eran directamente tóxicos para las neuronas clave.
Investigadores de UCLA Health y Harvard identificaron 10 pesticidas que dañaron significativamente las neuronas implicadas en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson, proporcionando nuevas pistas sobre el papel de las toxinas ambientales en la enfermedad.
Si bien los factores ambientales, como la exposición a pesticidas, se han relacionado durante mucho tiempo con el Parkinson, ha sido más difícil determinar qué pesticidas pueden aumentar el riesgo del trastorno neurodegenerativo. Solo en California, el productor y exportador agrícola más grande del país, hay cerca de 14.000 productos pesticidas con más de 1,000 ingredientes activos registrados para su uso.
A través de una combinación novedosa de epidemiología y detección de toxicidad que aprovechó la extensa base de datos de uso de pesticidas de California, los investigadores de UCLA y Harvard pudieron identificar 10 pesticidas que eran directamente tóxicos para las neuronas dopaminérgicas. Las neuronas juegan un papel clave en el movimiento voluntario, y la muerte de estas neuronas es un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson.
Además, los investigadores encontraron que la exposición conjunta de pesticidas que se usan típicamente en combinación en el cultivo del algodón era más tóxica que cualquier pesticida individual en ese grupo.
Para este estudio, publicado en Nature Communications, los investigadores de la UCLA examinaron el historial de exposición que se remonta a décadas atrás para 288 pesticidas entre los pacientes del Valle Central con la enfermedad de Parkinson que habían participado en estudios anteriores. Los investigadores pudieron determinar la exposición a largo plazo de cada persona y luego, utilizando lo que llamaron un análisis de asociación de pesticidas, probaron cada pesticida individualmente para asociarlo con el Parkinson. A partir de esta pantalla no dirigida, los investigadores identificaron 53 pesticidas que parecían estar implicados en el Parkinson, la mayoría de los cuales no se habían estudiado previamente en busca de un vínculo potencial y todavía están en uso.
Esos resultados se compartieron para el análisis de laboratorio dirigido por Richard Krolewski, MD, PhD, instructor de neurología en Harvard y neurólogo en Brigham and Women's Hospital. Probó la toxicidad de la mayoría de esos pesticidas en neuronas dopaminérgicas derivadas de pacientes de Parkinson a través de lo que se conoce como células madre pluripotentes inducidas, que son un tipo de células de "pizarra en blanco" que pueden reprogramarse en neuronas que se parecen mucho a las que se pierden en Enfermedad de Parkinson.
Los 10 pesticidas identificados como directamente tóxicos para estas neuronas incluyeron: cuatro insecticidas (dicofol, endosulfan, naled, propargite), tres herbicidas (diquat, endothall, trifluralin) y tres fungicidas (sulfato de cobre [básico y pentahidratado] y folpet). La mayoría de los pesticidas todavía se usan hoy en día en los Estados Unidos.
Aparte de su toxicidad en las neuronas dopaminérgicas, hay poco que unifique estos pesticidas. Tienen una variedad de tipos de uso, son estructuralmente distintos y no comparten una clasificación previa de toxicidad.
Los investigadores también probaron la toxicidad de múltiples pesticidas que comúnmente se aplican en los campos de algodón casi al mismo tiempo, según la base de datos de pesticidas de California. Las combinaciones de trifluralina, uno de los herbicidas más utilizados en California, produjeron la mayor toxicidad. Investigaciones anteriores en el Estudio de Salud Agrícola, un gran proyecto de investigación que involucró a aplicadores de pesticidas, también habían implicado a la trifluralina en el Parkinson.
Kimberly Paul, PhD, autora principal y profesora asistente de neurología en UCLA, dijo que el estudio demostró que su enfoque podría detectar ampliamente los pesticidas implicados en el Parkinson y comprender mejor la fuerza de estas asociaciones.
"Pudimos implicar a agentes individuales más que cualquier otro estudio antes, y se hizo de una manera completamente agnóstica", dijo Paul. "Cuando se combina este tipo de detección agnóstica con un paradigma del campo al banco, se pueden identificar los pesticidas que parecen ser bastante importantes en la enfermedad".
A continuación, los investigadores planean estudiar las características epigenéticas y metabolómicas relacionadas con la exposición utilizando ómicas integrativas para ayudar a describir qué vías biológicas se interrumpen entre los pacientes de Parkinson que experimentaron exposición a pesticidas. También se están realizando estudios mecánicos más detallados de los procesos neuronales específicos afectados por pesticidas como la trifluralina y el cobre en los laboratorios de Harvard/Brigham and Women's.
El trabajo de laboratorio se centra en distintos efectos sobre las neuronas de dopamina y las neuronas corticales, que son importantes para el movimiento y los síntomas cognitivos en los pacientes de Parkinson, respectivamente. La ciencia básica también se está expandiendo a estudios de pesticidas en células no neuronales en el cerebro, la glía, para comprender mejor cómo los pesticidas influyen en la función de estas células críticas.