Factores ambientales modernos en la patogenia de la osteoartritis

Sobrevivir y reproducirse en condiciones ambientales particulares

Como resultado, todos los organismos se adaptan en diversos grados a los aspectos del entorno en el que existieron sus antepasados, incluidas las dietas asociadas y los patrones de actividad física. Cuando los entornos cambian, como ocurre inevitablemente, los alelos ancestrales que alguna vez fueron favorecidos por la selección natural pueden no coincidir con las características del nuevo entorno. En última instancia, como resultado de tales desajustes, las personas tienen una mayor susceptibilidad a enfermedades que alguna vez fueron raras o inexistentes entre las generaciones anteriores. Los desajustes entre las variantes genéticas heredadas y los entornos cambiantes son un motor fundamental de la evolución, pero una gran cantidad de evidencia indica que tales desajustes se están volviendo más comunes y severos en los humanos debido a los rápidos cambios ambientales relacionados con la evolución cultural de nuestra especie.

Aunque los humanos han sido cazadores-recolectores durante casi toda nuestra historia evolutiva de más de 200.000 años, en los últimos ~12.000 años, una gran proporción de la población mundial ha pasado de ser cazadores-recolectores físicamente activos a consumir principalmente plantas y animales silvestres, a ser agricultores asentados en comunidades agrícolas que dependen de cereales y otros alimentos domesticados a ser trabajadores postindustriales involucrados en bajos niveles de actividad física y comiendo alimentos altamente procesados. Aunque estos cambios en el entorno, que han ocurrido en un abrir y cerrar de ojos en el tiempo evolutivo, han traído muchos beneficios y comodidades, también se cree que son responsables de la aparición de una variedad de enfermedades de desajuste.

Por ejemplo, debido a la larga historia evolutiva de los humanos como cazadores-recolectores físicamente activos y que consumen una dieta rica en fibra pero baja en azúcar, se considera que la creciente prevalencia de la diabetes tipo 2 está relacionada con cambios recientes hacia la inactividad física y el consumo excesivo de alimentos ricos en azúcar pero bajos en fibra, lo que resulta en un balance energético positivo persistente, aumento de la adiposidad e inflamación crónica de bajo grado, lo que puede conducir a la insensibilidad a la insulina.

Sin embargo, cuando se considera si condiciones como la OA son ejemplos de enfermedades de desajuste, se requiere precaución, ya que el concepto de desajuste a menudo se aplica a una amplia gama de trastornos de la salud, tanto en la literatura científica como en la prensa popular, más como una suposición que como una hipótesis que debe ser cuidadosamente probada. Al igual que con la llamada “dieta paleolítica”, a veces se hacen afirmaciones demasiado simplistas sobre los beneficios potenciales para la salud asociados con vivir más como nuestros ancestros antiguos y se basan en caricaturas engañosas de ambientes pasados12 y la falsa suposición de que los humanos evolucionaron para ser saludables9. Claramente, no todas las características específicas de los entornos modernos interactúan negativamente con los genes que heredamos, y muchas alteraciones ambientales pueden ser beneficiosas, como los antibióticos, la refrigeración o el uso de yesos para fracturas óseas. Con esta advertencia en mente, sugerimos dos criterios principales para probar rigurosamente la hipótesis del desajuste para enfermedades como la OA:

1. Primero, que la enfermedad es más frecuente hoy que entre las poblaciones pasadas después de tener en cuenta la variación en la esperanza de vida.
    
2. Segundo, que los contribuyentes prevenibles a la enfermedad son más comunes en los ambientes modernos.

Aunque la OA no es una enfermedad nueva y ha sido documentada entre cazadores-recolectores13 paleolíticos y agricultores14 neolíticos, el estudio de Wallace et al.3 y estudios previos de muestras arqueológicas más pequeñas brindan evidencia convincente de que la OA cumple con el primer criterio de una enfermedad de desajuste siendo más frecuente hoy que en el pasado. Tales estudios, sin embargo, son retrospectivos y no pueden identificar todas las causas de los aumentos recientes en OA. Sin embargo, la evidencia de que la prevalencia de la OA en los países desarrollados se ha disparado en el último medio siglo proporciona pistas importantes sobre qué contribuyentes prevenibles a la OA podrían ser responsables, siendo los candidatos más conspicuos la obesidad, el síndrome metabólico, los cambios en la dieta y la inactividad física (Fig. 1).

Figura: Modelo de la osteoartritis como una enfermedad de desajuste. En todas las poblaciones, la prevalencia de la osteoartritis (OA) aumenta con la edad, pero la hipótesis del desajuste predice que la prevalencia a cualquier edad es mayor en los ambientes modernos debido a los altos niveles de obesidad, metaflamación crónica, inactividad física y dietas de alimentos procesados ricos en azúcar y grasas saturadas y bajas en fibra.

Factores de desajuste

Obesidad

La obesidad se atribuye comúnmente como una fuente de enfermedades de desajuste, ya que hasta los tiempos modernos, la mayoría de los cuerpos humanos rara vez, si es que alguna vez, estuvieron expuestos a altos niveles de equilibrio energético positivo a largo plazo y, por lo tanto, rara vez desarrollaron adaptaciones para hacer frente a las consecuencias del exceso de tejido adiposo, especialmente viscerales. Como era de esperar, la obesidad es un factor de riesgo fuerte y bien establecido para la OA, especialmente la OA de rodilla. Se informa que la incidencia de artrosis de rodilla entre adultos ≥ 40 años es aproximadamente tres veces más frecuente entre las personas obesas (IMC ≥ 30) y cinco veces más frecuente entre las personas con obesidad mórbida (IMC ≥ 35) en comparación con las personas con un peso saludable (IMC <25). Dada una asociación tan fuerte, el aumento de la prevalencia de la OA en los países desarrollados es, en cierta medida, claramente atribuible a la reciente epidemia de obesidad creciente (Recuadro 1).

El vínculo entre la obesidad y la artrosis de rodilla es especialmente pernicioso porque crea un círculo vicioso en el que el dolor de la artrosis puede limitar en gran medida la actividad física de una persona, lo que promueve un mayor aumento de peso y el debilitamiento de los músculos que estabilizan y protegen las articulaciones, lo que a su vez puede exacerbar el dolor y progresión de la OA. Un ciclo de retroalimentación negativa de este tipo podría desencadenarse con la misma facilidad por el dolor articular que por la obesidad, pero la evidencia indica que, en la mayoría de los casos, la obesidad precede al inicio de la OA. El papel determinante y causal de la obesidad en la patogénesis de la OA se destaca aún más por la evidencia de que la mayoría de las personas con OA que se han sometido a una cirugía bariátrica para inducir la pérdida de peso experimentan una reducción sustancial del dolor articular y otros síntomas. La evidencia sugiere que la pérdida de cartílago puede ralentizarse si una persona obesa pierde el 10 % o más de su peso original.

La pérdida de peso también puede reducir la sensibilidad al dolor y, por lo tanto, contribuir al alivio del dolor. Aunque los mecanismos precisos por los cuales la obesidad afecta la incidencia de OA no se comprenden completamente, la explicación más antigua y quizás la más intuitiva es que la obesidad crea un entorno de carga anormal para las articulaciones que soportan peso. La carga per se no es mala para las articulaciones, ya que es necesaria para el desarrollo y mantenimiento normal de las articulaciones, pero algunas cargas claramente tienen el potencial de dañar el cartílago y otros tejidos articulares y, por lo tanto, aumentar la susceptibilidad a la artrosis, un hecho destacado por el fuerte vínculo entre lesiones traumáticas y OA.

El peso corporal agregado asociado con la obesidad aumenta la magnitud de las cargas axiales soportadas por las articulaciones que soportan peso, lo que puede impartir parte del riesgo de OA causada por la obesidad. Entre las personas con mala alineación en varo de la rodilla, estas cargas de gran magnitud podrían ser especialmente dañinas, ya que pueden magnificar los momentos de aducción de la rodilla. Además, la baja fuerza muscular en relación con el peso corporal puede reducir la capacidad de los músculos transarticulares para absorber el impacto y aumentar la velocidad y la variabilidad de la carga articular.

Mecanoinflamación y metainflamación

Una capacidad comprometida para estabilizar las articulaciones podría causar que las fuerzas se concentren en las regiones de las articulaciones que no están adaptadas adecuadamente para tales cargas y, por lo tanto, son vulnerables al daño. El resultado principal de la carga aberrante del cartílago es el daño a la estructura de la matriz cartilaginosa de fibrillas de colágeno y proteoglicanos. La degradación del cartílago causada por cargas anormales puede ocurrir en cierta medida por el desgaste, pero la evidencia sugiere que el efecto principal de tales cargas es estimular la producción de metaloproteinasas por parte de los condrocitos y activar estas proteínas en la matriz. Las cargas anormales activan los mecanorreceptores en la superficie de los condrocitos, que, a su vez, activan las vías de señalización intracelular (por ejemplo, la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) o el factor nuclear-κB (NF-κB)) y la producción de mediadores proinflamatorios y catabólicos. Los fragmentos de matriz liberados en la cavidad articular pueden provocar respuestas de sinoviocitos y macrófagos y liberar aún más estos mediadores proinflamatorios y catabólicos, un proceso al que nos referimos como mecanoinflamación39 (Fig. 2).

Los factores mecánicos probablemente no sean los únicos contribuyentes a la OA inducida por la obesidad, ya que la obesidad aumenta el riesgo de OA no solo en las articulaciones que soportan peso sino también en las regiones que no soportan peso, como las manos. La asociación entre la obesidad y la OA es generalmente más fuerte para las articulaciones que soportan peso que para las que no lo soportan, pero esta diferencia en la susceptibilidad entre las articulaciones es evidencia de que el efecto de la obesidad en la OA involucra interacciones complejas entre factores mecánicos y sistémicos. Aunque queda mucho por aprender sobre estos factores sistémicos, la evidencia indica que una fuente predominante es el tejido adiposo, que produce y libera citocinas (incluidas las adipocinas) en el torrente sanguíneo, muchas de las cuales (como IL-1, IL-6, IL- 8, IFNγ, TNF, leptina y resistina) promueven una inflamación crónica de bajo grado, también denominada metainflamación, para la cual el organismo no está bien adaptado (fig. 2).

Se ha demostrado experimentalmente que varias de estas citoquinas tienen una función importante en el inicio de OA. La adipoquina leptina parece ser especialmente importante en el inicio de la OA, ya que la OA de rodilla relacionada con la edad no ocurre en ratones obesos con deficiencia de leptina. La vía más directa por la cual los altos niveles de leptina y otras citoquinas en el torrente sanguíneo afectan la OA es al difundirse en el líquido sinovial y activar enzimas proteolíticas localmente, como la metaloproteinasa de matriz 1 (MMP1), MMP3 y MMP13 que puede desencadenar la degradación de la matriz en el cartílago y otros tejidos articulares. Sin embargo, la metainflamación inducida por la obesidad también puede afectar la OA de manera más indirecta al modular otros factores metabólicos críticos, como se analiza en la siguiente sección.

Figura 2 | Mecanoinflamación versus metaflamación. Tanto la osteoartritis (OA) como la obesidad comienzan con la activación del sistema inmunitario innato, que se produce por un estímulo local de los tejidos articulares que experimentan una carga anormal o un estímulo sistémico del tejido adiposo. La activación de respuestas inmunitarias innatas puede dar lugar a dos tipos de inflamación de bajo grado, mecanoinflamación y metainflamación. La inflamación de bajo grado, a su vez, debilita los tejidos articulares, aumentando su vulnerabilidad al daño por la carga posterior y el inicio de la OA.

Síndrome metabólico

Otra fuente común de enfermedades por desajuste que también se deriva de un balance energético positivo excesivo y a largo plazo es el síndrome metabólico, que se define por un grupo de factores cardiometabólicos que comúnmente acompañan a la obesidad, que incluyen adiposidad central, dislipidemia, niveles de glucosa en ayunas alterados e hipertensión arterial. Las personas con síndrome metabólico tienen un mayor riesgo de sufrir una variedad de trastornos de salud, especialmente enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y algunos tipos de cáncer. Una gran cantidad de evidencia indica que el síndrome metabólico alguna vez fue una enfermedad rara (casi inexistente) en poblaciones no industriales. Dado el aumento en la prevalencia del síndrome metabólico en los países desarrollados y una asociación con la obesidad, no sorprende que se haya formulado la hipótesis de que el síndrome metabólico es un factor de riesgo importante para la OA.