Enfermedad del hígado graso no alcohólico

En un estudio reciente, en 2 de cada 3 pacientes con EHGNA y cirrosis, esta última fue diagnosticada incidentalmente. Por otra parte, en una encuesta realizada a médicos de atención primaria (MAP), el 85% subestimó la prevalencia de la EHANA mientras que el 78% no se consideraron bien preparados para manejar a los pacientes con EHGNA/EHNA. La paradoja de la EHGNA como enfermedad de gran prevalencia, entre la que solo una pequeña proporción progresa hasta la gravedad ha llevado a que, en la actualidad, la EHGNA sea considerada de los problemas de salud pública más desafiantes en todo el mundo. Se requieren políticas que abarquen a toda la población para identificar, derivar y manejar a esos pacientes.

Una estrategia exitosa incluiría herramientas sencillas y rentables, y algoritmos, para que los MAP evalúen, diagnostiquen y deriven a los hepatólogos a los pacientes con riesgo elevado de desarrollar complicaciones hepáticas para un mayor estudio y manejo, Así, los pacientes con bajo riesgo de desarrollar esas complicaciones podrían ser manejados por los MAP.

La estratificación eficaz del riesgo aumentaría la derivación de pacientes de riesgo elevado y disminuiría la derivación de aquellos con bajo riesgo, es decir, mejoraría el acceso a la atención médica y la asignación de recursos a los que más lo necesitan.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) está estrechamente asociada a la resistencia a la insulina y suele ser considerada la manifestación hepática del síndrome metabólico.

En un metanálisis de 2016 sobre pacientes con EHGNA, las tasas de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), dislipidemia e hipertensión fueron 51%, 23%, 69% y 39%, respectivamente. La DMT2 es uno de los factores de riesgo más fuertes para el desarrollo de EHGNA, fibrosis avanzada/cirrosis, CHC y mortalidad.

Por otra parte, la asociación subyacente de EHGNA y DMT2 es bidireccional, lo que sugiere que la EHGNA puede preceder y/o facilitar el desarrollo de DMT2 y promover resultados adversos asociados con la diabetes. Se estima que entre el 40% y el 70% de los pacientes con DMT2 tienen EHGNA, y que entre ellos, el 37% tiene EHNA y el 17% desarrollará fibrosis.

Por extrapolación, se calcula que entre los diabéticos tipo 2 de EE. UU. la mayoría tienen EHGNA (casi 2 veces y media más que los que presentan EHNA). Le siguen en número los que están en menor riesgo de fibrosis avanzada. De manera similar a la DMT2, la obesidad es prevalente en la población general. En EE. UU., según una encuesta nacional, el 42,9% de los adultos son actualmente obesos y el 9,2% son extremadamente obesos (definidos por un índice de masa corporal ≥40 kg/m²).

La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes para la EHGNA y se ha relacionado con la presencia y gravedad de la fibrosis hepática.

Un estudio prospectivo de cohorte, de 40.700 pacientes con EHGNA, mostró que la obesidad y el aumento de peso fueron predictores independientes de la presencia de fibrosis hepática. También se han hallado determinantes genéticos y epigenéticos que representan un papel en la historia natural de los pacientes con EHGNA, particularmente porque en los familiares de los pacientes con EHNA, la enfermedad es más grave.

Estudios de asociación del genoma completo han revelado vínculos entre polimorfismos de nucleótidos individuales específicos y el curso de la enfermedad, incluyendo el contenido de los genes PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3), TM6SF2 (transmembrane 6 superfamily member 2) y, más recientemente, HSD17B13 (17-ß hidroxiesteroide deshidrogenasa 13), MBOAT7 (membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7, y las variantes TMC4 (transmembrane channel-like 4).

La historia natural y las diferentes tasas de progresión de la enfermedad y de las manifestaciones clínicas pueden ser atribuidas a múltiples factores, como las comorbilidades metabólicas, el microbioma, factores ambientales y genéticos/epigenéticos.

La EHNA, y lo que es más importante, la presencia de fibrosis hepática avanzada, son determinantes críticos del pronóstico a largo plazo y se asocian con una tasa de mortalidad general más elevada relacionada con el hígado y la ECV. Por lo tanto, la identificación de los pacientes en alto riesgo en una etapa temprana del curso de la enfermedad es vital para prevenir y controlar el riesgo de complicaciones relacionadas con el hígado, como la insuficiencia hepática y el CHC, el cáncer de hígado primario más común.

Paralelamente al aumento observado en la prevalencia de la EHGNA, la carga del carcinoma hepatocelular (CHC) relacionado con la EHGNA también está aumentando. La cirrosis de cualquier etiología es un factor de riesgo de CHC y la EHNA es una de las principales etiologías del CHC, con modelos de proyección que muestran la contribución de la EHNA al CHC, superando para el 2025 a la hepatitis C crónica. En general, la tasa de supervivencia a los 5 años del carcinoma hepatocelular (CHC) de cualquier etiología es baja (aproximadamente 15%), debido al diagnóstico tardío.

Los pacientes con cirrosis deben ser examinados cada 6 meses mediante imágenes hepáticas, con el fin de poder detectarlo precozmente en una etapa con posibilidad de curación.

En particular, los pacientes con cirrosis por EHNA tienen menos probabilidades de ser sometidos a estudios para el diagnóstico del CHC que los pacientes con cirrosis de otras etiologías, lo que motiva que el diagnóstico sea efectuado en etapas más avanzadas, cuando las terapias curativas ya no son posibles y, por lo tanto, el pronóstico es aún peor, con una supervivencia global de aproximadamente 11 meses (vs. 15,5 meses de los pacientes con CHC no EHNA).

El único tratamiento curativo del carcinoma hepatocelular (CHC) y de la insuficiencia hepática es el trasplante hepático.

Debido a la creciente incidencia de la insuficiencia hepática y el CHC asociado a la EHGNA, en EE. UU. el trasplante hepático se ha convertido en una de las principales indicaciones. Datos del Registry of Transplant Recipients entre 2002 y 2016 muestran que la proporción de pacientes con EHNA y CHC aumentó casi 8 veces (2,1% a 16,2%) mientras que la proporción de pacientes con EHNA en la lista de espera de trasplante aumentó más de 10 veces. Desafortunadamente, a pesar de la mayor necesidad, los órganos disponibles siguen siendo un recurso limitado.

Dado que la EHGNA se considera una manifestación hepática del síndrome metabólico, los pacientes con EHGNA tienen mayor riesgo de complicaciones asociadas con el síndrome metabólico, como la enfermedad cardiovascular (ECV), el cáncer y la enfermedad renal crónica. La ECV es la causa más común de mortalidad en pacientes con EHGNA.

Los mismos factores de riesgo para la EHNA más grave también son factores de riesgo de ECV, incluido el sexo masculino, la edad, la resistencia a la insulina y la DMT2, la obesidad abdominal, la hipertensión, la dislipidemia y el aumento de la capa íntima de la arteria carótida. Un metanálisis de 2016 de 16 estudios de cohorte durante una mediana de seguimiento de 7 años mostró que la EHGNA se asocia con mayor riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, incluyendo el ACV, infarto de miocardio, angina inestable y revascularización coronaria.

Existe una estrecha asociación entre la EHGNA y la enfermedad renal crónica. La EHNA se asocia con el doble de riesgo de enfermedad renal crónica, y los pacientes con fibrosis hepática avanzada tienen un riesgo 5 veces mayor de enfermedad renal crónica en comparación con los pacientes sin fibrosis, independientemente de la presencia de diabetes.

Finalmente, la EHGNA, así como el síndrome metabólico también están relacionados con otras enfermedades extrahepáticas, como los cánceres colorrectales, osteoporosis, psoriasis y varias endocrinopatías (por ej., síndrome del ovario poliquístico, disfunción tiroidea).

La EHGNA es una entidad global en aumento, y los MAP tienen un papel crucial en la selección, estratificación, manejo y derivación de estos pacientes. Sin embargo, un gran número de casos de alto riesgo permanecen sin ser diagnosticados mientras que los pacientes de bajo riesgo son derivados a los especialistas innecesariamente.

A pesar de que la EHGNA es una enfermedad prevalente en la población general (y por lo tanto en atención primaria), solo una minoría de pacientes tienen EHNA y fibrosis avanzada y están en alto riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con el hígado. Es esta minoría significativa la que necesita ser evaluada y manejada por especialistas para prevenir y controlar las complicaciones hepáticas mientras que los pacientes restantes necesitan la atención del riesgo cardiovascular y del síndrome metabólico. Por lo tanto, la estratificación del riesgo es muy importante para hacer la derivación adecuada a los especialistas de la minoría de pacientes que tienen alto riesgo.

Para una enfermedad tan prevalente con una minoría de pacientes de alto riesgo, el cribado universal no sería eficiente o rentable. Por otra parte, los disparadores para la evaluación, como los resultados anómalos de las pruebas hepáticas o los hallazgos de la ecografía abdominal son insensibles para detectar la fibrosis. Por lo tanto, un enfoque específico para el cribado de la población con mayor riesgo de fibrosis avanzada, como aquellos con DMT2 y obesidad, sería más eficiente y eficaz para identificar a la importante minoría de pacientes con fibrosis avanzada asociada a la EHNA.

Los MAP y los diabetólogos representan el eslabón más importante en la cadena de manejo de estos pacientes porque son el primer punto de contacto médico para esta población. Un algoritmo paso a paso simple, no invasivo, que se incorpore al flujo de trabajo ya existente y a los sistemas de atención de los prestadores garantizaría una mayor tasa de cribado.

El cribado selectivo en poblaciones de alto riesgo, como los pacientes con DMT2, aumentará el rendimiento, ya que estos pacientes tienen una probabilidad pretest elevada y, por lo tanto, el valor predictivo positivo es mayor. Debido a que los pacientes con DMT2 y prediabetes están en mayor riesgo de fibrosis avanzada, los autores recomiendan el cribado generalizado de estos pacientes en el entorno de atención rimaria. Debido a la variabilidad en las pautas sobre cómo y a quién evaluar, existe un reconocimiento universal de que los pacientes con DMT2 tienen un riesgo elevado de EHGNA, EHNA y fibrosis avanzada.

A pesar de que las guías de la European Association ofr the Study of Liver (EASL) de 2016 y de la American Diabetes Association (ADA) de 2020 proponen el cribado de todos los pacientes con DMT2, las pautas de la American Associatión for the Study of Liver Desease (AASLD) de 2018 son más variadas.

La guía de la EASL 2016 propone el cribado mediante la evaluación de las enzimas hepáticas y/o la ecografía hepática. Todos los pacientes con esteatosis, independientemente de las enzimas hepáticas o individuos con enzimas hepáticas persistentemente elevadas debe ser evaluados más a fondo. La guía de 20220 de la ADA también recomienda que todos los pacientes con DMT2 y prediabetes sean evaluados para detectar EHNA.