Resumen
Las vacunas juegan un papel fundamental en la lucha contra la pandemia de COVID-19. El control futuro de la pandemia requiere vacunas mejoradas con alta eficacia contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2 y la capacidad de reducir la transmisión del virus. Aquí comparamos las respuestas inmunitarias y la eficacia preclínica de la vacuna de ARNm BNT162b2, la vacuna de pico vectorizado de adenovirus Ad2-pico y el candidato a vacuna de virus vivo atenuado sCPD9 en hámsters sirios, utilizando regímenes de vacunación tanto homogéneos como heterólogos. La eficacia comparativa de la vacuna se evaluó empleando lecturas de titulaciones de virus para secuenciación de ARN de una sola célula.
Nuestros resultados muestran que la vacunación con sCPD9 provocó la inmunidad más robusta, incluida la eliminación viral rápida, daño tisular reducido, diferenciación rápida de preplasmablastos, respuestas humorales sistémicas y mucosas fuertes, y recuperación rápida de células T de memoria del tejido pulmonar después del desafío con SARS-CoV-2 heterólogo. En general, nuestros resultados demuestran que las vacunas vivas atenuadas ofrecen ventajas sobre las vacunas COVID-19 actualmente disponibles.
Discusión
Las vacunas actuales contra la COVID-19 son muy eficaces para prevenir enfermedades graves; sin embargo, no se previene la infección con variantes emergentes y las cargas de virus pueden ser altas en individuos vacunados. Para controlar la transmisión del virus y limitar la infección sintomática, se cree que la inmunidad de la mucosa en el sitio de entrada del virus es de suma importancia.
Aquí presentamos una comparación de vacunas multiplataforma que incluye vacunas vivas atenuadas (LAV), que encontramos que provoca una protección superior contra la infección por SARS-CoV-2, especialmente en los sitios de entrada del virus en las mucosas. Esto concuerda con los estudios preclínicos previos de la vacuna COVID-19 que utilizaron la administración intranasal de LAV, vacunas de pico basadas en proteínas o vectorizadas por virus y la inducción eficiente de la inmunidad de la mucosa. Nuestras observaciones sobre la mejora de la inmunidad inducida por la vacunación heteróloga de refuerzo-primación están en línea con estudios recientes que combinan la sensibilización sistémica seguida de un refuerzo intranasal con vacunas de vectores de adenovirus o ARNm.
Es importante destacar que la IgA anti-SARS-CoV-2 que neutraliza el virus en la mucosa nasal de los animales vacunados es mucho mayor en los animales vacunados con sCPD9. Es bien sabido que la IgA de la mucosa ejerce varias funciones, como bloquear la entrada del virus, prevenir la fusión intracelular del virus y las membranas endosómicas, así como inhibir la liberación de virus de las células huésped. La protección general contra la replicación del virus, el daño tisular y la inflamación pulmonar fue significativamente mejor en los animales vacunados con sCPD9. Al mismo tiempo, el reconocimiento de antígenos fue considerablemente más amplio en los animales que habían recibido sCPD9, y estos beneficios probablemente sean el resultado de importantes características distintivas de vacunas vivas atenuadas (LAV). Estos incluyen la administración a través de la ruta natural de infección, la presentación del repertorio antigénico completo del virus y la replicación que imita al patógeno objetivo. Además, la replicación activa de las vacunas vivas atenuadas (LAV) puede causar una presentación prolongada y aumentada de antígenos virales en comparación con las vacunas que no se replican, un factor que podría contribuir a la mejor eficacia observada aquí. En un experimento a pequeña escala, la vacunación con LAV pudo anular la transmisión del SARS-CoV-2, mientras que la vacunación con ARNm solo tuvo efectos menores en la transmisión.
El análisis scRNA-seq de muestras de sangre, pulmones y mucosa nasal de hámsters vacunados e infectados con SARS-CoV-2 reveló que, en todos los parámetros importantes, los efectos fueron más fuertes para la vacunación sCPD9 en un entorno de cebado. De manera similar, en un entorno de inducción y refuerzo, la vacunación doble con sCPD9 fue superior a la vacunación con ARNm-sCPD9, seguida de la vacunación con doble ARNm y la vacunación con doble adenovirus. Los animales vacunados con sCPD9 habían reducido sustancialmente la inducción de programas de expresión génica proinflamatoria, una característica principal de la patogénesis de COVID-19.
Si bien nuestros datos muestran superioridad y, por lo tanto, prometen un mayor desarrollo y refinamiento de los LAV, hay una advertencia para extrapolar los resultados de los ensayos preclínicos en animales a la situación en humanos. Claramente, los estudios clínicos sobre la seguridad y la eficacia de las vacunas vivas atenuadas tienen el mandato de evaluar de manera realista el potencial de estas vacunas para combatir la pandemia aún en curso.
Un problema con los LAV es su susceptibilidad potencial a la inmunidad previamente establecida, lo que restringiría la replicación del virus de la vacuna y limitaría potencialmente su uso como refuerzo después de la inmunización inicial mediante vacunación o infección natural. Mostramos aquí que sCPD9 estimula eficazmente las respuestas inmunitarias y mejora en gran medida la protección cuando se aplica tres semanas después de la vacunación inicial.
Es importante destacar que sCPD9 mejora las respuestas inmunitarias humorales, especialmente contra variantes de escape inmunitario conocidas como Beta y Omicron BA.1, al tiempo que mejora el resultado virológico de una infección de desafío heteróloga cuando se aplica como refuerzo tres semanas después de la vacunación inicial. Esto indica un amplio margen para el uso de LAV en poblaciones que exhiben un alto grado de inmunidad inicial inducida por vacunación o infección previa.