COVID prolongado en niños

Los desafíos de la enfermedad respiratoria aguda asociada al coronavirus llamada enfermedad de coronavirus 19 (COVID-19) ahora están extendiéndose a sus secuelas a largo plazo. Desde el comienzo del brote pandémico del síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus tipo 2 (SARS-CoV-2) ^[1], surgió evidencia de síntomas persistentes en adultos con una prevalencia de COVID prolongado de hasta el 80% ^[2].

El espectro de síntomas es extenso y el más comúnmente informado incluye fatiga, dolor de cabeza, trastornos de atención, pérdida de cabello y disnea. ^[2].

Varias organizaciones de salud han emitido diferentes definiciones de este nuevo síndrome en adultos ^[3–5]. Recientemente, se derivó una definición de investigación de COVID prolongado en niños de un proceso de Delphi ^[6].

Los niños rara vez desarrollan una enfermedad respiratoria grave en la fase aguda de COVID-19, aunque un número limitado de pacientes exhiben una condición inflamatoria multisistema bien definida, que puede conducir a falla y conmoción multiorgánica, conocida como síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico asociado temporalmente con SARS-CoV-2 (PIMS-TS) ^[7] o síndrome inflamatorio multisistema en niños (MIS-C) ^[8].

Desde octubre de 2020, están surgiendo preocupaciones de los padres sobre síntomas persistentes en niños meses después de la infección aguda SARS-CoV-2 ^[9]. En noviembre de 2020, una serie de casos de Suecia describió a un grupo de 5 niñas con COVID prolongado ^[10]. Desde entonces, se acumulan estudios sobre COVID prolongado en la población pediátrica, aunque se reportan una alta variabilidad en términos de definición, prevalencia y síntomas ^[11]. Por lo tanto, los autores realizaron una revisión sistemática de la literatura para resumir la evidencia actual con respecto a esta condición emergente en niños, centrándose en la prevalencia y la presentación clínica.

 > Diseño

Se realizó una revisión sistemática de la literatura de acuerdo con los Ítems de Informes Preferidos para Revisiones Sistemáticas y recomendaciones de guías de Metaanálisis (PRISMA) ^[12]. La investigación se realizó a través de MEDLINE por PubMed y MedrxiV, para artículos disponibles hasta el 15 de febrero de 2022. También se evaluaron las referencias de todos los artículos relevantes, y se incluyeron los artículos pertinentes. Los términos de búsqueda, limitados al título o el resumen, fueron los siguientes: "Post-agudo COVID-19," "COVID-19 prolongado", "SARS-CoV2", "secuela", "COVID-19", "niños", "niño", "pediátrico".

 > Criterios de inclusión y exclusión

La investigación fue restringida al idioma inglés. Los artículos que informan la prevalencia y los síntomas de COVID basados en los datos originales en la población pediátrica se incluyeron independientemente del diseño del estudio. La revisión de artículos, comentarios, editoriales y cartas al autor sin los datos originales fueron excluidos. La dimensión de la muestra no fue un criterio de exclusión. Se excluyeron los estudios sobre PIMS-TS, excepto donde el número de pacientes con PIMS-TS fue mínimo ^{[13, 14]}.

 > Extracción de datos

Se eliminaron las publicaciones duplicadas, luego dos autores por separado (RP y EC) verificaron los títulos y los resúmenes y eliminaron estudios irrelevantes según los criterios de inclusión y de exclusión. Los artículos se clasificaron como estudios de cohortes o series de casos y, según la fuente de información, en base a encuestas o cuestionarios o basados en datos clínicos. De cada estudio sobre niños se extrajo la población incluida, la prueba utilizada para el diagnóstico de la infección SARS-CoV-2, el tiempo de seguimiento, la definición de COVID prolongado y la presentación clínica. Los estudios que incluyen un mínimo número de pacientes con PIMS-TS se incluyeron y la prevalencia de síntomas persistentes se recalculó después de excluir los casos PIMS-TS en aras de la comparabilidad.

 > Evaluación de calidad

Para estudios de observación, se evaluaron las recomendaciones de adherencia al Reporte de Fortalecimiento para Estudios de Observación en Epidemiología (STROBE) ^[15]. La calidad de las series de casos se evaluó utilizando la Lista de Verificación de Evaluación Crítica para Series de Casos del Instituto Joanna Briggs (JBI) ^[16].

 > Ética

No fue necesaria la aprobación de ética para el componente de la revisión sistemática de este estudio.

 > Características y calidad del estudio

En general, se recuperaron inicialmente 214 artículos y después de la detección y la selección, se incluyeron 22 artículos en la revisión. Los tipos de estudios fueron los siguientes: 12 estudios de cohorte (8 prospectivos ^{[13, 14, 17–22]}, 3 retrospectivos ^[23–25] y 1 ambidireccional ^[26]), 7 estudios transversales ^[27–33] y 3 series de casos ^{[10, 34, 35]}. Siete estudios se basaron en datos evaluados directamente ^{[13, 17, 23, 25, 31, 34, 35]}, incluido un estudio con un grupo de control ^[31].

Quince estudios se basaron en entrevistas o cuestionarios, de estos 2 fueron dirigidos a pediatras ^{[28, 30]} y 13 a cuidadores o pacientes ^{[10, 14, 18–22, 24, 26, 27, 29, 32, 33]}, entre estos 8 proporcionaron un grupo de control ^{[18–20, 22, 24, 26, 32, 33]}. La mediana de edad de los niños varió de 9,16 ^[31] a 17,6 años ^[32]. Los términos y las definiciones eran bastante variables. La definición de uso más frecuente se basaba en síntomas que persistían más de 4 semanas desde la infección aguda o desde la admisión en el hospital ^{[13, 19, 20, 24, 26, 27, 31, 34]}. Sin embargo, otras definiciones utilizadas variaron de los síntomas que persisten 2 meses ^{[10, 19, 32]} a 5 meses ^[21]. El tiempo de seguimiento varió de 4 semanas ^[34] a 13 meses ^[24].  

 > Prevalencia informada de COVID prolongado en estudios pediátricos

La prevalencia de COVID prolongado varía notablemente de 1,6 ^[34] al 70% ^[26]. La prevalencia más baja se informó en una serie de casos franceses que describen 7 casos de COVID prolongado de 661 niños con un diagnóstico positivo de COVID-19 ^[34]. La mayor prevalencia se encontró en un estudio letón que informa síntomas en curso después de 4 semanas en el 70% de la cohorte positiva [^26]. Un estudio transversal italiano basado en el cuestionario ISARIC ^[36] a los cuidadores, mostró una prevalencia similar del 58,1% de los niños con síntomas persistentes después de 4 semanas desde la infección aguda. Al excluir a 3 pacientes diagnosticados con PIM-ST, la prevalencia de COVID prolongado disminuyó al 56,7% ^[27].

La última prevalencia fue consistente con los datos de un estudio basado en un examen estandarizado clínico en 92 pacientes ambulatorios con un tiempo medio de seguimiento de 55 días después del COVID-19 agudo ^[23]. Por el contrario, en un estudio posterior, según la mayoría de los pediatras italianos entrevistados, la persistencia de los síntomas después de COVID-19 fue menos del 20% ^[30].

 > Cuadro clínico en niños y adolescentes

El espectro clínico evaluado entre los estudios varió notablemente. Los síntomas reportados más frecuentemente fueron los siguientes: fatiga (2 ^[31] a 87% ^[28]), dolor de cabeza (3,5 ^[21] al 80% ^[19]), dolor muscular o articular (0,7 ^[33] al 66% ^[14]), tensión o dolor en el pecho (1,3 ^[33] a 51% ^[25]), disnea (2 ^[23] a 57,1% ^[34]), y alteración del sabor u olor (4,7 ^[21] al 84% ^[19]).

La limitación en la función diaria que afectó la asistencia escolar se reportó en 5 estudios ^{[14, 17,28, 29,32]} que varía de 10,5 ^[32] a 58,9% ^[17].  La media de carga de los síntomas fue de 8 síntomas en toda la enfermedad ^[19] con tendencia a disminuir con el tiempo ^{[19, 32]}. Según Osmanov y colaboradores, los trastornos de dolor de cabeza y del sueño tienden a disminuir más lento que los demás ^[21].

 > Resultados de estudios controlados

Ocho de los estudios incluidos en esta revisión proporcionaron un grupo de control ^{[18–20, 22, 24, 26, 32, 33]}. Uno de los primeros estudios de cohortes emparejados en la población pediátrica fue el estudio CLoCK ^[37]. Los resultados preliminares del último estudio demostraron que 3 meses después de la infección aguda, el 66,5% de los niños positivos tenían al menos un síntoma, en línea con el grupo de control negativo donde el 53,4% de los niños tenían síntomas en el mismo tiempo ^[22]. La diferencia aumentó al comparar a los niños con 3 o más síntomas: 30,3% entre la prueba positiva y el 16,2% entre la prueba negativa ^[22], lo que sugiere una mayor carga de síntomas en el grupo de casos, como se ve también en dos estudios daneses ^{[24, 32]}.

Molteni y colaboradores identificaron dos clases de niños basados en la duración de la enfermedad, denominados LC28 si la duración era mayor a 28 días y LC56 si era mayor a 56 días ^[19]. La prevalencia observada fue respectivamente 4,4% y 1,8% entre los niños con antecedentes de infección SARS-CoV-2, mientras que solo el 0,9% de los niños en el grupo de control se quejó de síntomas que duraron más de 28 días ^[19]. Estos resultados son consistentes con los derivados de la cohorte más grande hasta la fecha, en la que los niños con antecedentes de infección SARS-CoV-2 informaron síntomas persistentes con más frecuencia que el grupo de control con una diferencia de porcentaje de 0,8% ^[24].

Un estudio letón comparó a los niños con infección previa de SARS-CoV-2 con niños con otras infecciones no SARS-CoV-2 indicando que la persistencia de los síntomas es más evidente con COVID-19 que cualquier infección diferente ^[26]. Por otro lado, no se encontró ninguna diferencia significativa en una cohorte suiza que describió síntomas que duraron más de 4 semanas en 4% de los seropositivos y más de 12 semanas en el 9%, comparable a la prevalencia en el grupo seronegativo (respectivamente 2% y 10%) ^[18].

Entre los estudios controlados, el espectro clínico del COVID prolongado es indefinido. Stephenson y colaboradores describieron cansancio (23% frente a 14,2%) y dolor de cabeza (39% frente a 24,2%) como más frecuentemente reportado dentro del grupo de casos, y no se encontró diferencia en la distribución de las puntuaciones de salud mental y bienestar entre los dos grupos ^[22]. Del mismo modo, el dolor de cabeza y las dificultades de concentración, con la fatiga, fueron los síntomas más frecuentes en el grupo de casos del estudio LongCOVIDKidsDK ^[32].

Además, en un estudio de cohorte nacional, la fatiga, anosmia, y ageusia se asociaron significativamente con una infección previa por SARS-CoV-2, mientras que las dificultades de concentración, el dolor de cabeza, las artro-mialgias y los síntomas gastrointestinales fueron más frecuente en el grupo de control ^[24]. Los dos últimos estudios informaron una mejor calidad de vida en niños con una historia previa de infección SARS-CoV-2. Los autores especulan que la menor sensación de bienestar en niños no infectados podría reflejar los efectos de las restricciones sociales ^{[24, 32]}.

> Alteraciones en las imágenes y pruebas funcionales en niños con COVID prolongado

La persistencia de los síntomas de COVID prolongado se ha asociado con un patrón hipometabólico en la tomografìa por emisión de positrones (PET) con 2- [18F] -fuorododoglucosa (FDG) del cerebro, que involucra los lóbulos temporales mediales bilaterales, el flujo cerebral, el cerebelo y el giro olfativo derecho en 7 niños franceses con COVID prolongado ^[34].

Los datos sobre la posible participación cardíaca son contrastantes. Erol y sus colegas describieron una diferencia estadísticamente significativa en la presión arterial sistólica, el diámetro de la pared posterior ventricular izquierda, el espesor relativo de la pared y los valores de excursión sistólica del plano anular tricuspídeo entre los niños con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 y los controles ^[31].

En un estudio de cohorte prospectivo de Israel, no se documentaron alteraciones ecocardiográficas en COVID prolongado en niños, aunque se observó un rendimiento más bajo en una prueba de estrés de ejercicio sugiriendo cierto grado de incompetencia cronotrópica ^[17]. Las anormalidades electrocardiográficas (ECG) fueron descritas en una minoría de pacientes ambulatorios con COVID-19, y ninguno de los sujetos afectados tenían alteraciones ecocardiográficas. Las anormalidades del ECG se resolvieron con el tiempo y no estuvieron asociadas con la gravedad de la enfermedad aguda ^[25].