Los costos del hipermetabolismo | 13 FEB 23

Estrés, corticoides, carga alostática y envejecimiento acelerado

El estrés crónico por glucocorticoides revela un mayor gasto de energía y un envejecimiento acelerado como características celulares de la carga alostática
Autor/a: Natalia Bobba-Alves, Gabriel Sturm, Jue Lin, Sarah A Ware, Kalpita R. Karan, Anna S. Monzel, et al. Fuente: bioRxiv (preprint) Chronic Glucocorticoid Stress Reveals Increased Energy Expenditure and Accelerated Aging as Cellular Features of Allostatic Load

Introducción

En respuesta a los estresores ambientales, los organismos vivos montan respuestas conservadas evolutivamente que apuntan a aumentar la resiliencia y promover la supervivencia, un fenómeno denominado alostasis. Sin embargo, la activación crónica de estas respuestas produce carga alostática. La carga alostática es un estado multisistémico que refleja la carga adicional, o “costo” impuesta por la activación de efectos biológicos y fisiológicos provocados por factores estresantes reales o percibidos. Aplicado a los seres humanos, el modelo de carga alostática predice que, cuando se mantiene de forma crónica, la carga alostática puede provocar un estado desadaptativo de sobrecarga alostática, que interrumpe las funciones fisiológicas normales y reduce la longevidad.

Por ejemplo, mientras que el ejercicio regular mejora la regulación de la glucosa y aumenta el estado físico general, el ejercicio excesivo sin una recuperación adecuada se vuelve perjudicial, ya que altera la homeostasis de la glucosa y la secreción de insulina. Estudios epidemiológicos a gran escala también muestran que la carga alostática, cuantificada por los niveles anormales de hormonas del estrés, metabolitos y parámetros de riesgo cardiovascular, predice el deterioro físico y cognitivo, así como una mortalidad más temprana. Estos hallazgos subrayan los efectos dañinos para la salud a largo plazo que surgen de la activación crónica de las vías del estrés. Sin embargo, las manifestaciones de carga y sobrecarga alostática a nivel celular y si pueden acelerar el envejecimiento celular de manera autónoma no se han definido completamente.

Resumen

El estrés desencadena respuestas fisiológicas anticipatorias que promueven la supervivencia, un fenómeno denominado alostasis. Sin embargo, la activación crónica de las respuestas alostáticas dependientes de la energía da como resultado una carga alostática, un estado desregulado que predice el declive funcional, acelera el envejecimiento y aumenta la mortalidad en humanos.

El costo energético y la base celular de los efectos dañinos de la carga alostática no han sido definidos. Al perfilar longitudinalmente los fibroblastos humanos primarios a lo largo de su vida útil, encontramos que la exposición crónica a glucocorticoides induce un aumento de ~60% en el gasto de energía celular y una mayor dependencia de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OxPhos) en lugar de la glucólisis.

Mostramos que este estado de hipermetabolismo inducido por el estrés está relacionado con la inestabilidad del mtDNA, afecta la secreción de citocinas relacionada con la edad, y acelera el envejecimiento celular en función de los relojes de metilación del ADN, la tasa de acortamiento de los telómeros y la reducción de la vida útil.

La normalización farmacológica de la actividad de OxPhos mientras aumenta aún más el gasto de energía exacerba el fenotipo de envejecimiento acelerado. En conjunto, nuestros hallazgos definen recalibraciones bioenergéticas y multiómicas de la adaptación al estrés, lo que subraya el aumento del gasto de energía y el envejecimiento celular acelerado como características interrelacionadas de la carga alostática celular.

 

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