COVID prolongado: lo que se sabe y lo que se ignora

COVID prolongado (a veces denominado “secuelas post-agudas de COVID-19”) es una afección multisistémica que comprende síntomas a menudo graves que siguen a una infección por el síndrome agudo respiratorio severo del coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Esta entidad se asocia con todas las edades y gravedades de la enfermedad en fase aguda, con el mayor porcentaje de diagnósticos entre los 36 y 50 años.

La mayoría de los casos se encuentran en no hospitalizados con una enfermedad aguda leve, ya que esta población representa la mayoría de los casos generales de COVID-19.

Se han documentado cientos de hallazgos biomédicos con muchos pacientes experimentando docenas de síntomas en múltiples sistemas de órganos (Fig.1). COVID prolongado abarca múltiples resultados adversos, con condiciones comunes de aparición reciente que incluyen enfermedades cardiovasculares, trombóticas y cerebrovasculares, diabetes tipo 2, encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) y disautonomía, especialmente síndrome de taquicardia ortostática postural (STOP). Los síntomas pueden durar años y particularmente en los casos de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) de nueva aparición y disautonomía, se espera que sea de por vida.

Se han sugerido varias hipótesis para su patogenia, incluidos los reservorios persistentes de SARS-CoV-2 en los tejidos; desregulación inmune con o sin reactivación de patógenos subyacentes, incluidos herpes virus como el virus de Epstein-Barr (EBV) y el herpes virus humano 6 (HHV-6); impactos del SARS-CoV-2 en la microbiota, incluido el viroma; autoinmunidad y cebado del sistema inmunológico a partir del mimetismo molecular; coagulación sanguínea microvascular con disfunción endotelial; y señalización disfuncional en el tronco encefálico y/o el nervio vago (Fig.2).

Los factores de riesgo incluyen potencialmente el sexo femenino, la diabetes tipo 2, la reactivación del EBV, la presencia de autoanticuerpos específicos, trastornos del tejido conectivo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, urticaria crónica y rinitis alérgica, aunque un tercio de las personas con COVID prolongado no tienen condiciones preexistentes identificadas.

En esta revisión, se explora la base de conocimientos actual sobre COVID prolongado, así como los conceptos erróneos y las áreas en las que se necesita investigación adicional.

Figura 1. Síntomas prolongados de COVID y los impactos en numerosos órganos con diferentes patologías. Se muestran los impactos de la COVID prolongada en numerosos órganos con una amplia variedad de patologías. La presentación de patologías a menudo se superpone, lo que puede exacerbar los desafíos de gestión. MCAS, síndrome de activación de mastocitos; EM/SFC, encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica; POTS, síndrome de taquicardia postural ortostática.

Descubrimientos relevantes

Inmunología y virología

Los estudios que analizan la desregulación inmunitaria en personas con COVID prolongado que tenían COVID-19 agudo leve han encontrado alteraciones de las células T que persiste durante al menos 13 meses. Los estudios también han informado células inmunitarias innatas altamente activadas, falta de células T y B vírgenes y expresión elevada de interferones tipo I y tipo III (interferón-β (IFNβ) e IFNλ1), que persisten durante al menos 8 meses.

Múltiples estudios han encontrado niveles elevados de autoanticuerpos en pacientes con COVID prolongado, incluidos los autoanticuerpos contra ACE2 (el receptor para la entrada del SARS-CoV-2), β2-adrenoceptor, receptor muscarínico M2, angiotensina II AT1receptor y el receptor de angiotensina 1–7 MAS.

Se han encontrado virus reactivados, incluidos EBV y HHV-6, en pacientes con COVID prolongado (y han sido identificados en EM/SFC), que conducir a la fragmentación mitocondrial y afectan severamente el metabolismo energético.

Problemas vasculares y daños de órganos

Aunque COVID-19 se reconoció inicialmente como una enfermedad respiratoria, el SARS-CoV-2 tiene la capacidad de dañar muchos sistemas de órganos. El daño que se ha demostrado en diversos tejidos se ha atribuido predominantemente a la respuesta e inflamación inmunomediadas, más que a la infección directa de las células por el virus. La interrupción del sistema circulatorio incluye disfunción endotelial y efectos subsiguientes aguas abajo, y mayores riesgos de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y eventos hemorrágicos.

Los microcoágulos detectados tanto en COVID-19 agudo como en COVID prolongado contribuyen a la trombosis y son una diana diagnóstica y terapéutica atractiva. También se han encontrado cambios a largo plazo en el tamaño y la rigidez de las células sanguíneas en casos prolongados de COVID, con el potencial de afectar el suministro de oxígeno. Se encontró una reducción duradera en la densidad vascular, que afecta específicamente a los capilares pequeños, en pacientes con COVID prolongado en comparación con los controles, 18 meses después de la infección.

Sistemas neurológico y cognitivo

Los síntomas neurológicos y cognitivos son una característica importante del COVID prolongado, incluidos los síntomas sensoriomotores, la pérdida de memoria, el deterioro cognitivo, las parestesias, los mareos y los problemas de equilibrio, la sensibilidad a la luz y el ruido, la pérdida del olfato o el gusto y la disfunción autonómica, a menudo que impactan en las actividades de la vida diaria. Las manifestaciones audiovestibulares de COVID prolongado incluyen tinnitus, pérdida auditiva y vértigo.

El deterioro cognitivo es una característica que se manifiesta independientemente de las condiciones de salud mental como la ansiedad y la depresión. Ocurre a tasas similares en pacientes hospitalizados y no hospitalizados.

Los posibles mecanismos de estas neuropatologías incluyen neuroinflamación, daño a los vasos sanguíneos por coagulopatía y disfunción endotelial, y daño a las neuronas.

En los ojos, se han encontrado pérdida de fibras nerviosas pequeñas de la córnea y aumento de la densidad de células dendríticas en pacientes con COVID prolongado, así como respuestas pupilares a la luz significativamente alteradas y alteración de la microcirculación retiniana.

Informes recientes indican niveles bajos de cortisol en sangre en pacientes con COVID prolongado en comparación con individuos de control, con más de 1 año de duración de los síntomas. La producción baja de cortisol por parte de la glándula suprarrenal debería compensarse con un aumento en la producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por parte de la glándula pituitaria, pero este no fue el caso, lo que respalda la disfunción del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Esto también puede reflejar un proceso neuroinflamatorio subyacente.

Figura 2. Mecanismos hipotéticos de la patogénesis prolongada de COVID. Hay varios mecanismos hipotéticos para la patogénesis prolongada de COVID, que incluyen la desregulación inmune, la interrupción de la microbiota, la autoinmunidad, la coagulación y anormalidad endotelial, y señalización neurológica disfuncional. VEB, virus de Epstein-Barr; HHV-6, herpesvirus humano 6; SARS-CoV-2, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2.

Encefalitis miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC), disautonomía y condiciones relacionadas

EM/SFC es una enfermedad neuroinmune multisistémica que aparece a menudo después de una infección viral o bacteriana. Los criterios incluyen una "reducción o deterioro sustancial en la capacidad para participar en los niveles de actividades ocupacionales, educativas, sociales o personales anteriores a la enfermedad" durante al menos 6 meses, acompañado de una fatiga profunda que no se alivia con el descanso, junto con malestar posterior al esfuerzo, sueño no reparador y deterioro cognitivo o intolerancia ortostática (o ambas).

Muchos investigadores han comentado sobre la similitud entre EM/SFC y COVID prolongado. Se estima que alrededor de la mitad de las personas con COVID prolongado cumplen los criterios para EM/SFC.

Los hallazgos anormales consistentes en encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) incluyen función disminuida de células natural killers, agotamiento de células T y otras anomalías de células T, disfunción mitocondrial y anomalías vasculares y endoteliales, incluidos glóbulos rojos deformados y volumen sanguíneo reducido.

La disautonomía, particularmente STOP, es comúnmente comórbida con EM/SFC y también a menudo tiene un inicio viral. STOP está asociado con el receptor adrenérgico acoplado a proteína G y los autoanticuerpos del receptor de acetilcolina muscarínico, la deficiencia de la reserva de plaquetas, la neuropatía de fibras pequeñas y otras neuropatologías.

Sistema reproductivo

Las alteraciones menstruales tienen más probabilidades de ocurrir en mujeres y personas que menstrúan con COVID prolongado que en mujeres y personas que menstrúan sin antecedentes de COVID y que tuvieron COVID-19 pero no COVID prolongado.

Se han observado disminución de la reserva ovárica y trastorno endocrino reproductivo en personas con COVID-19. Las teorías iniciales sugieren que la infección por SARS-CoV-2 afecta la producción de hormonas ováricas y/o la respuesta del endometrio debido a la abundancia de receptores ACE2 en el tejido ovárico y endometrial.

La investigación sobre encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) muestra asociaciones entre EM/SFC y trastorno disfórico premenstrual, síndrome de ovario poliquístico, anomalías del ciclo menstrual, quistes ováricos, menopausia precoz y endometriosis. El embarazo, los cambios posparto, la perimenopausia y las fluctuaciones del ciclo menstrual afectan a la EM/SFC e influyen en los cambios metabólicos y del sistema inmunitario.

Se ha documentado la persistencia viral en el tejido del pene, al igual que un mayor riesgo de disfunción eréctil, probablemente como resultado de la disfunción endotelial. En un estudio, se informaron deficiencias en el conteo de espermatozoides, el volumen de semen, la motilidad, la morfología de los espermatozoides y la concentración de espermatozoides en individuos con COVID prolongado en comparación con los individuos de control.