El concepto de “jet lag metabólico” en la fisiopatología del trastorno bipolar

Introducción

Los trastornos bipolares (TB) son un grupo de trastornos mentales comunes, complejos y multidimensionales que afectan el estado de ánimo, la cognición y el comportamiento. Se clasifican en dos tipos principales, TB tipo I y TB tipo II. El TB tipo I se caracteriza por la presencia de uno o más episodios maníacos, mientras que el TB tipo II incluye tanto un episodio hipomaníaco como un episodio depresivo mayor. Los componentes depresivos de cualquiera de los subgrupos son los más frecuentes y difíciles de tratar. Es más probable que la depresión en el TB esté acompañada de síntomas atípicos, como aumento del sueño y el apetito, así como fatiga.

Las implicaciones para quienes se ven afectados por estos trastornos son significativas, ya que afecta su salud física y mental, además de ser inconsistente por naturaleza, lo que complica tanto vivir como tratar el trastorno. Las estrategias de tratamiento ideales deben abordar grupos de síntomas maníacos y depresivos, tratar episodios agudos, prevenir recaídas y recurrencias, restaurar el funcionamiento y causar efectos secundarios limitados o nulos. Estos objetivos no siempre los logran las personas que viven con BD, incluso con la adopción de enfoques basados ​​en la evidencia.

Aunque con frecuencia se lo denomina trastorno del estado de ánimo, las manifestaciones mentales y conductuales del TB van mucho más allá del estado de ánimo.

Las personas con TB exhiben una disfunción generalizada en múltiples sistemas centrales y periféricos, incluidas anomalías en la activación, la atención, la cognición, la función neuroendocrina e incluso cambios neuroestructurales. Otra dimensión de la psicopatología del TB es la alteración del ritmo circadiano, siendo los cambios en el ciclo sueño-vigilia los más replicados. La mayoría de las personas con TB exhiben diferentes grados de desincronización circadiana en diferentes momentos de la trayectoria de su enfermedad, asemejándose al “jet lag” a través de efectos secundarios desfavorables como sueño anormal, alteraciones metabólicas y poca energía. Además, existe una relación bidireccional entre la alteración circadiana y los síntomas maníacos y depresivos, siendo la privación del sueño un desencadenante de los síntomas maníacos y los episodios del estado de ánimo acompañados de disfunción circadiana. Uno de los factores desencadenantes de enfermedades más importantes es el desfase horario.

Los ritmos circadianos están influenciados tanto por el principal reloj biológico endógeno, un grupo distinto de células ubicadas en el hipotálamo anterior, como por la información de entradas tanto internas como externas, a través de la luz, los sonidos, la alimentación, el ejercicio y la programación de actividades. Los fundamentos neurobiológicos de esta asociación incluyen, entre otros, factores genéticos, cronotipos, presencia de trastornos del sueño (p. ej., apnea obstructiva del sueño), hormonas (p. ej., melatonina) y mediadores inmunitarios inflamatorios. El control genético del mantenimiento del ritmo circadiano se compone de un ciclo de retroalimentación molecular de aproximadamente 20 genes, conocidos como “genes de reloj”.

Los estudios han sugerido un papel para el núcleo supraquiasmático (SCN) y los genes relacionados en la regulación emocional. Además, las interrupciones en el ritmo circadiano se han relacionado con una variedad de efectos adversos para la salud, incluidos los trastornos metabólicos y del estado de ánimo. El síndrome metabólico es aproximadamente el doble de común en el TB en comparación con la población general y se asocia con síntomas de ánimo empeorados, eficacia reducida del tratamiento y un curso clínico desfavorable. Además, los ritmos circadianos disfuncionales se han relacionado con una mayor susceptibilidad a cambios de humor y resistencia al tratamiento. Es evidente que existe una relación compleja y multidireccional entre la sincronía de los relojes circadianos, la homeostasis metabólica y los trastornos del estado de ánimo.

El estudio de la ingesta y el gasto energético en los trastornos del estado de ánimo representa una oportunidad única para integrar líneas de investigación transdisciplinares, como la cronobiología y la fisiología metabólica, con el objetivo de mejorar los resultados de los pacientes. El objetivo de este estudio es revisar exhaustivamente los hallazgos clínicos y mecánicos de diferentes líneas de evidencia que sugieren que los desequilibrios en la regulación rítmica de los procesos metabólicos están involucrados en la fisiopatología del TB y discutir las implicaciones de estos hallazgos para la investigación y la atención clínica.

El concepto de jet lag metabólico

El "jet lag metabólico" es un concepto recientemente introducido en la literatura, que designa un estado de cambio dramático en los patrones circadianos de la homeostasis energética, que incluye, entre otros, la liberación de hormonas, la función del tejido adiposo y la función inmune que se expresa a través de cambios de comportamiento que incluyen sueño y alimentación irregulares. Bajo condiciones fisiológicas, los ritmos metabólicos están relacionados con cambios cíclicos en las vías bioquímicas que son integrales para que el cuerpo responda a los cambios ambientales que ocurren durante los ciclos de la noche y el día. Se cree que la existencia de tales cambios proporciona a los organismos una importante ventaja evolutiva, ya que permite al cuerpo anticipar las necesidades de nutrientes y garantizar una capacidad energética óptima durante las horas activas del día.

El jet lag metabólico constituye una desincronización entre las señales externas y el orden temporal del reloj circadiano principal y se ha relacionado con una variedad de resultados perjudiciales para la salud. Por ejemplo, es bien sabido que los trabajadores por turnos o las personas que viajan constantemente entre husos horarios se ven afectados de manera desproporcionada por la enfermedad coronaria, la obesidad y el síndrome metabólico. Por el contrario, las personas afectadas por el aumento de peso y la obesidad son más propensas a las alteraciones del ritmo circadiano. El vínculo bidireccional entre el ritmo circadiano y la salud metabólica se suma a la complejidad en la comprensión de los mecanismos subyacentes.

Varios factores están involucrados en la fisiopatología del jet lag metabólico. Los más relevantes se describen en las siguientes secciones.

Predisposición genética

Se sabe que el BD es un trastorno del estado de ánimo hereditario y recientemente se ha sugerido que la interrupción circadiana, un factor de riesgo para el BD, también puede ser hereditario. El ritmo circadiano está regulado por una variedad de vías de transcripción y traducción, descritas en detalle en otra parte.

Ritmos irregulares de alimentación

El momento de la ingesta de energía es una señal periférica importante que influye en la regulación de la función circadiana. El ajuste de los horarios regulares de las comidas puede restablecer los relojes periféricos. De hecho, un patrón de alimentación desorganizado es tanto un indicador como un contribuyente al desfase horario metabólico que está relacionado con un mayor riesgo de obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus e incluso algunas formas de cáncer.

Se ha demostrado que los ritmos alimentarios influyen en el peso corporal y el metabolismo energético, incluso cuando se consume la misma cantidad de alimentos porque el equilibrio energético no promueve el gasto durante las horas nocturnas y, por lo tanto, las calorías se almacenan como grasa. Se ha observado un aumento de peso y un mayor riesgo de enfermedades cardiometabólicas independientemente de la ingesta total de alimentos cuando los patrones de alimentación no estaban sincronizados con el reloj del SNC. Los estudios con roedores han demostrado que restaurar el horario de las comidas durante la fase activa mejora las anomalías metabólicas asociadas con el desfase horario y reduce la obesidad, lo que indica un efecto protector de la alimentación de rutina.

Anomalías en el ciclo hambre /saciedad y aspectos hedónicos

En los humanos, el comportamiento de obtener alimentos y comer es altamente complejo y requiere la integración de múltiples sistemas. Por ejemplo, requiere la interpretación de entradas interoceptivas, como las sensaciones de hambre y saciedad, que fluctúan dinámicamente con el tiempo en función del estado energético. También tiene que integrarse con los aspectos hedónicos de comer, que son parcialmente independientes de las necesidades energéticas. Visto a través de una lente evolutiva, la obtención de alimentos requiere actividad para facilitar la recolección de alimentos (p. ej., búsqueda de alimento) y la navegación de los riesgos asociados (p. ej., caza).

Comer de acuerdo con los tiempos socialmente determinados también requiere aprendizaje y memoria que dependen al menos parcialmente de la actividad del hipocampo, a través de la integración de experiencias pasadas con señales actuales de la exterocepción y el equilibrio energético interno. El hipotálamo juega un papel importante en el control aprendido de la conducta alimentaria, resaltado por la incapacidad de los sujetos con daño hipocampal bilateral para interpretar entradas interoceptivas como el hambre y la saciedad. Se observó una desconexión entre los requisitos de energía y la interpretación del hambre a medida que se mantenían los índices de hambre a lo largo de las fases de alimentación. Esto confirmó que estos sistemas pueden procesar de forma independiente pero requieren comunicación para operar de manera efectiva. En general, surgen consecuencias negativas para la salud si los humanos no reciben o interpretan suficientemente los requisitos de energía, incluido el desfase horario metabólico.

Contenido nutricional

Aunque el momento de las comidas es importante para mantener la sincronía metabólica con el reloj circadiano, los estudios también han indicado un papel importante del contenido nutricional. En concreto, las dietas con alto contenido en grasas y azúcares se han relacionado con alteraciones en los ritmos circadianos. En animales, 1 semana de dieta rica en grasas fue suficiente para provocar una prolongación del período circadiano en comparación con una dieta regular, un efecto que fue independiente de los cambios en el peso corporal. Más recientemente, los estudios han indicado un mecanismo subyacente para esta observación en el que se ha demostrado que el contenido nutricional de los alimentos altera la expresión de los genes del reloj. Por ejemplo, se demostró que la obesidad causada por una dieta rica en grasas altera la expresión de los genes del reloj en el hígado y los riñones. Además, se demostró la interrupción de las células L intestinales y las células beta pancreáticas en ratones después de la alimentación obesogénica, lo que proporciona alguna explicación para el desarrollo de anomalías metabólicas en una dieta rica en grasas.

Salud del microbioma intestinal

El microbioma intestinal puede ser un factor por el cual la dieta y el horario de las comidas afectan la disfunción metabólica y circadiana. La composición y el funcionamiento del microbioma intestinal oscilan con el reloj de 24 horas. El epitelio intestinal interactúa con diferentes microbios a lo largo del día y algunas bacterias incluso son arrastradas con niveles de melatonina. Además, se ha propuesto una relación bidireccional en la que el microbioma también puede influir en la expresión del gen del reloj en respuesta a la dieta.

Estilo de vida sedentario

Otra faceta del estilo de vida que puede predisponer a un individuo al desfase horario metabólico incluye ejercicio insuficiente o un estilo de vida sedentario que se ha relacionado con la falta de sincronía entre el metabolismo y el ciclo circadiano. En los seres humanos, la actividad física muestra un ciclo circadiano de aproximadamente 24 horas y actúa como un zeitgeber para sincronizar los relojes circadianos en los tejidos periféricos, como el músculo esquelético, el hígado y los pulmones. Esto ha sido confirmado en estudios con animales y humanos. Desde una perspectiva evolutiva, el metabolismo energético se optimiza a lo largo del ciclo día-noche para permitir que los humanos viajen largas distancias en busca de alimentos durante las horas de vigilia. Por el contrario, la actividad física limitada puede indicar que el cuerpo se está recuperando de una lesión o enfermedad y está asociada con respuestas inflamatorias. Por lo tanto, el gasto de energía responde a la adversidad ambiental y también es una señal externa importante para mantener la sincronización circadiana.

Los estilos de vida sedentarios están asociados con una variedad de efectos desfavorables para la salud, que incluyen problemas cardiometabólicos como el empeoramiento del control glucémico, la presión arterial y los niveles de triglicéridos. Se informa que la actividad sedentaria aumenta significativamente la glucosa y la resistencia a la insulina en los participantes después de solo 5 días, incluida una respuesta de insulina un 67 % mayor a una carga de glucosa. El ejercicio es un promotor de la salud en los seres humanos, así como una importante señal de sincronización circadiana. Por lo tanto, es importante considerar los beneficios generalizados de la actividad física para resistir el desarrollo del desfase horario metabólico.

Alteraciones en el metabolismo mitocondrial

Las mitocondrias son orgánulos responsables de la generación de energía en las células eucariotas. La función mitocondrial disfuncional se ha demostrado consistentemente en varios trastornos mentales graves, incluido el TB. De hecho, el TB a menudo se conceptualiza como un trastorno mitocondrial, donde la manía y la depresión se consideran estados de regulación positiva y negativa de la función mitocondrial, respectivamente. Además, la prevalencia de TB en enfermedades mitocondriales es unas 20 veces mayor que en la población general. Las mitocondrias de individuos con TB muestran diferencias significativas en morfología y dinámica en comparación con individuos sanos.

La evidencia actual sugiere que las mitocondrias están influenciadas por el ritmo circadiano y ejercen efectos sobre los ritmos biológicos. Se sabe que los factores circadianos son reguladores críticos de la función mitocondrial y demuestran un papel importante en el mantenimiento de la salud metabólica.

El Trastorno Bipolar (TB) como una enfermedad de gasto energético desregulado

Está bien documentada una alta prevalencia de anomalías metabólicas en individuos con TB, especialmente en aquellos con múltiples episodios del estado de ánimo.

Las anomalías metabólicas son frecuentes en la población con trastornos del estado de ánimo, con aproximadamente el 50% de los pacientes con obesidad, diabetes mellitus y/o resistencia a la insulina. Aunque existe una influencia bien documentada de los factores iatrogénicos y del estilo de vida sobre la disfunción metabólica en el TB, no explican todas las diferencias observadas. Por ejemplo, las personas con TB exhiben anomalías metabólicas graves incluso en ausencia de farmacoterapia. Se cree que la disfunción metabólica es un componente central de la fisiopatología de la enfermedad y contribuye significativamente a la mortalidad en individuos con TB, incluyendo mayores tasas de muerte por enfermedad cardiovascular en comparación con la población general. La comprensión de la etiología de las anomalías metabólicas permitirá la prevención de una mayor progresión de la enfermedad, limitando la mortalidad en estos individuos.

Tomando estos datos juntos, no es inesperado que la evidencia replicada indique que el metabolismo energético juega un papel crítico en la función cerebral tanto normal como anormal. El cerebro humano constituye el 2% de la masa corporal pero consume el 25% de los sustratos energéticos, lo que sugiere que los cambios en la regulación de la energía afectan significativamente la función neural. Además, la evidencia indica que el metabolismo energético del cerebro juega un papel importante en el comportamiento humano, a través del control tanto de la ingesta como del gasto de energía. Ciertas redes neuronales, incluida la transmisión de dopamina en las vías corticoestriatales, se consideran un mecanismo potencial que explica este hallazgo, así como indicadores del estado energético, como la glucosa y la insulina. De hecho, los estudios han relacionado la interrupción de la señalización de la insulina en el cerebro con la reducción de la transmisión de dopamina y los síntomas del estado de ánimo alterado.