Eosinofilia

Os médicos podem encontrar eosinofilia no sangue ou tecido, em um hemograma completo com contagem diferencial de glóbulos brancos ou em patologia tecidual.

O artigo desenvolvido por Kuang e colaboradores (2020) revisou a biologia dos eosinófilos e as definições de eosinofilia sanguínea. Dificuldades em definir eosinofilia tecidual, bem como condições associadas à eosinofilia também foram discutidas, e uma abordagem geral para sua avaliação foi discutida.

Os desafios futuros incluíram determinar quais doenças associadas a eosinófilos podem se beneficiar da terapia direcionada a eosinófilos e identificar biomarcadores para atividade e diagnóstico da doença.

Os eosinófilos são células mieloides, ou seja, são células que surgem da medula óssea e são liberadas quando maduras, circulam na periferia e se tornam células residentes nos tecidos. O desenvolvimento de eosinófilos é dependente de várias citocinas, incluindo interleucina (IL) IL-5, IL-3 e fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF).

A IL-5 também é essencial para a ativação e sobrevivência dos eosinófilos. Embora sejam encontradas na circulação, acredita-se que sejam principalmente células que habitam os tecidos, onde são 100 vezes mais abundantes. No sangue, os eosinófilos têm meia-vida de 8 a 18 horas após deixarem a medula óssea. Não está claro quanto tempo eles vivem em diferentes tecidos e é possível que sua sobrevivência possa ser estendida/mantida devido a fatores exógenos como IL-5.

As eletromicrografias revelam que os eosinófilos contêm vários tipos de grânulos: primários, secundários (específicos para eosinófilos), pequenos e microgrânulos (vesículas secretoras).

• Os grânulos primários são redondos e uniformemente densos e são compostos pela proteína cristal de Charcot-Leyden (galectina-10), que forma os conhecidos cristais de Charcot-Leyden associados ao escarro de pacientes com asma, descritos anos antes da descoberta dos eosinófilos. Apesar dessa associação conhecida, sabe-se agora que esses cristais não são patognomônicos para asma e podem se formar em qualquer lugar onde haja excesso de renovação de eosinófilos.
   
• Os grânulos secundários ou específicos dos eosinófilos possuem um núcleo eletrodenso e são circundados por uma matriz eletrolúcida. Estes grânulos são constituídos por 4 proteínas: proteína básica maior, integrada na parte central; peroxidase eosinofílica; neurotoxina derivada de eosinófilos e proteína catiônica de eosinófilos. Dentro dos grânulos específicos de eosinófilos estão também várias quimiocinas pré-formadas, fatores de crescimento e citocinas, como IL-4, IL-2, GM-CSF, IL-5, IL-13, CCL5/regulado por ativação, linfócitos expressos e secretados T normal e eotaxina.
   
• Os pequenos grânulos contêm fosfatase ácida e arilsulfatase. Por outro lado, as vesículas secretoras, também conhecidas como microgrânulos, são em forma de haltere e contêm vários receptores, moléculas de adesão e albumina.

Os eosinófilos também contêm corpos lipídicos que diferem dos grânulos por serem circundados por uma monocamada de fosfolipídios. Os corpos lipídicos são os sítios de síntese de leucotrienos e sua formação é induzida sob várias condições inflamatórias experimentais, bem como em resposta a diferentes estímulos.

Os eosinófilos usam uma variedade de processos de desgranulação para liberar seletivamente ou completamente seu conteúdo celular. Esses processos incluem exocitose clássica (grânulos individuais se fundindo com a membrana plasmática e descarregando sua carga); exocitose composta (vários grânulos se fundem entre si e com a membrana plasmática) e, pouco a pouco, ocorre a desgranulação (pequenos componentes dos grânulos se desprendem e se fundem com a membrana plasmática) e, finalmente, a citólise dos eosinófilos. A forma como esses processos são regulamentados ainda está sob investigação.

Por outro lado, os eosinófilos também liberam redes ou armadilhas de DNA com conteúdo intacto de grânulos livres, sendo esta uma via regulada de morte celular em uma armadilha extracelular mediada por eosinófilos, conhecida como ETose. Recentemente, a ETosis foi diretamente associada à formação de cristais de Charcot-Leyden.

Acredita-se que os eosinófilos sejam células efetoras na defesa do organismo contra infecções parasitárias, embora seu mecanismo de ação possa diferir dependendo do parasita. Um mecanismo de ação proposto é a liberação de proteínas granulares de eosinófilos tóxicas através da ETose. Outros mecanismos incluem a morte celular citotóxica dependente de anticorpos, que na esquistossomose é realizada tanto por eosinófilos quanto por neutrófilos.

Os eosinófilos podem usar mecanismos semelhantes para causar dano tecidual e inflamação em eosinófilos associados à doença.

No entanto, camundongos com deficiência de eosinófilos podem eliminar algumas infecções parasitárias, sugerindo que há pelo menos redundância nas defesas antiparasitárias do corpo.

Mais recentemente, aos eosinófilos foram atribuídos papéis na manutenção das células plasmáticas da medula óssea, nas respostas de recuperação às vacinas e na modulação de uma variedade de respostas mediadas por células T, bem como papéis no reparo tecidual, metabolismo de glicose e gordura e na vigilância do tumor. Muitos desses estudos foram feitos em modelos animais e a extensão para humanos ainda não foi realizada. Estudos em murinos também sugeriram que os eosinófilos podem ser divididos em subconjuntos inflamatórios ou homeostáticos e não está claro se estes existem em humanos.

Os autores atribuem grande importância ao papel dos eosinófilos na patogênese da doença alérgica. Eles estão fisicamente presentes nas vias aéreas de pacientes com asma eosinofílica, nos pólipos daqueles com pólipo-rinossinusite crônica e no trato gastrointestinal (GI) daqueles com doença GI eosinofílica (EGD). Eles também podem estar presentes na pele de pacientes com erupções cutâneas relacionadas a drogas.

> Eosinofilia sanguínea

Em geral, o grau de eosinofilia é definido pela contagem absoluta de eosinófilos (número de eosinófilos circulantes no sangue periférico). Essa pode ser determinada multiplicando a contagem total de leucócitos pela porcentagem de eosinófilos. Sua faixa normal no sangue é de 0 a 500 células/mm3 e a porcentagem típica é <5% da contagem de glóbulos brancos. No entanto, a presença de eosinofilia não pode ser determinada apenas pela porcentagem, pois a leucopenia leva a um aumento relativo na porcentagem de eosinófilos e vice-versa.

Os humanos apresentam variação diurna em vários parâmetros hematológicos, incluindo contagens de eosinófilos no sangue.

Um estudo recente mostrou uma variabilidade mediana dentro do indivíduo de 40 células/mm³, ou 20%, com um pico ocorrendo à 1h da manhã, mas naqueles com contagens de eosinófilos dentro da faixa normal, o máximo ocorreu ao meio-dia. A mudança na contagem de eosinófilos dentro do mesmo indivíduo ao longo de 24 horas naqueles com eosinofilia é desconhecida.

A eosinofilia é definida como >500 eosinófilos/mm³. O grau de eosinofilia pode ser classificado como leve (500–1.500 células/mm3), moderado (1.500–5.000 células/mm3) ou grave (>5.000 células/mm3). A hipereosinofilia é definida como eosinofilia moderada a grave (≥1500 células/mm3). Para atender à definição de das síndromes hiperosinofílicas (SHE), é necessária evidência de lesão de órgão-alvo causada por hipereosinofilia.

Acredita-se comumente que o grau de eosinofilia no sangue se correlaciona com a gravidade da doença, mas não há evidências para apoiar isso. Danos nos órgãos-alvo podem ocorrer com níveis moderados de eosinofilia. Um estudo recente descreveu um grupo raro de pessoas com hipereosinofilia assintomática e sem evidência de lesão de órgãos-alvo, apesar da avaliação extensa e regular.

Alguns medicamentos (por exemplo, corticosteroides) e condições médicas transitórias (infecção bacteriana) também podem mascarar um grau aumentado de eosinofilia, suprimindo temporariamente a contagem absoluta de eosinófilos. Portanto, a avaliação clínica e o contexto são importantes.

> Eosinofilia tecidual

Sob condições homeostáticas, a maioria dos eosinófilos reside nos tecidos, principalmente no trato GI, exceto no esôfago. Eles também são encontrados no timo, glândulas mamárias e útero.

A residência tecidual é regulada pela expressão de células recrutadoras de eosinófilos nos tecidos, como a eotaxina 1. Sob condições patológicas, os eosinófilos são recrutados de outros locais anatômicos, incluindo pulmão, pele e esôfago, e podem ser aumentados ainda mais em locais que normalmente já contêm eosinófilos, como o estômago. No entanto, os limites para o que é considerado um aumento patológico não estão bem definidos.

A experiência com eosinofilia esofágica mostra como isso pode mudar. Em 2007, para fins de pesquisa e atendimento clínico, foi estabelecido um padrão de consenso multidisciplinar de médicos interessados ​​em esofagite eosinofílica. No cenário clínico e com sintomas apropriados, na ausência de resposta a um teste de inibidores da bomba de prótons (IBPs) de alta dose (para tratar a doença do refluxo gástrico), o tecido mostrando um pico de contagem de eosinófilos de 15 ou mais eosinófilos/alta potência campo foi acordado como o padrão mínimo para o diagnóstico de esofagite eosinofílica. Esse padrão era frequentemente acompanhado por outras características histológicas, como hiperplasia da zona basal, aparência desgranulada de eosinófilos e presença de microabscessos eosinofílicos. Estudos subsequentes revelaram uma entidade descrita como sensível aos IBPs.

A eosinofilia esofágica e os estudos transcriptômicos sugeriram que essa entidade se assemelha mais à esofagite eosinofílica do que à doença do refluxo gástrico. Portanto, a maioria das diretrizes atuais sugere que um teste de IBPs em altas doses não é necessário para estabelecer um diagnóstico de esofagite eosinofílica se o quadro clínico correto estiver presente. Os IBPs podem ser considerados como tratamento inicial para esofagite eosinofílica, embora ainda não se saiba se os pacientes com eosinofilia esofágica que respondem aos IBPs permanecem responsivos a esse tratamento. Além do esôfago, os eosinófilos são normalmente encontrados no trato GI e, portanto, podem desempenhar um papel na manutenção da homeostase.

Existem poucos estudos descrevendo os níveis de eosinófilos no tecido GI normal. Debrosse et al. conduziram um estudo em crianças de um hospital pediátrico que foram submetidas à endoscopia com biópsias e foram consideradas normais. Como limiar para eosinofilia tecidual, foi proposto o uso de 2 vezes a contagem máxima de eosinófilos em cada segmento GI. Esse método resulta em diferentes segmentos do intestino grosso com diferentes fatias, sendo o cólon ascendente o mais alto limiar para diagnóstico.

Atualmente, a eosinofilia gástrica é aceita se houver 30 eosinófilos/campo de alta potência em pelo menos 5 campos de alta potência, para fins de história clínica e inscrição em estudo natural, com limiar semelhante para o intestino delgado. Mais estudos são necessários para determinar se o número de eosinófilos por si só define a doença em cada segmento do trato GI e até que limiar.

O contexto clínico é importante. O valor anormal é novo? É persistente? Quais são os sintomas clínicos e medicamentos concomitantes associados à anormalidade laboratorial e como isso muda ao longo do tempo e/ou do tratamento? Portanto, uma história e exame físico completos são essenciais nesse cenário.

A eosinofilia leve em um paciente em uso de altas doses de corticosteroides enquanto febril seria interpretada de forma diferente de um paciente sem sintomas, mas com eosinofilia moderada. Por outro lado, se os eosinófilos são patogênicos e causadores de doenças ou se fazem parte do meio celular recrutado para o local da doença permanece uma questão em aberto.

A eosinofilia está associada a várias condições médicas, incluindo doenças alérgicas e condições específicas, desde as mais comuns, como reação a medicamentos, até doenças eosinofílicas raras, como SHE.

> Infecções

A eosinofilia está classicamente associada a doenças parasitárias (p. ex., helmintíase). Uma abordagem é considerar as características do paciente, viagens anteriores e histórico de exposição, fornecendo orientação para avaliação. Se um paciente é suspeito de ter uma infecção parasitária, o encaminhamento a um especialista em doenças infecciosas pode ser justificado. A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) pode estar associada à eosinofilia, embora existam fatores de confusão, como uso de medicamentos ou infecções oportunistas ou parasitárias concomitantes.

Em um estudo de caso-controle, cerca de 10% dos pacientes com HIV não tratados anteriormente apresentavam eosinofilia sanguínea e carga viral de RNA do HIV ligeiramente maior, sem diferenças de idade, sexo, raça ou contagem inicial de CD4, em comparação com um grupo de pacientes controle com HIV e sem eosinofilia sanguínea ou tratamento prévio.

No estudo, a presença de exantema, incluindo foliculite eosinofílica (embora não exclusiva) foi mais provável em pacientes com eosinofilia sanguínea (46% no grupo caso vs 25% no grupo controle). Infecções micobacterianas tuberculosas e não tuberculosas estão associadas à eosinofilia. É importante notar que as infecções bacterianas estão associadas à eosinopenia.

O tratamento é direcionado para a infecção subjacente. A resolução da infecção geralmente está associada à diminuição ou resolução da eosinofilia, embora isso possa não ocorrer imediatamente.

Em um estudo de infecção por Strongyloides stercoralis na Índia rural, a eosinofilia diminuiu 6 meses após o tratamento e, em alguns casos, não foi resolvida. Raramente, a SHE pode ocorrer como resultado de infecções parasitárias ativas enquanto o tratamento nesses casos ainda é direcionado à causa infecciosa subjacente.

> Medicamentos

Os medicamentos são a causa mais comum de eosinofilia persistente em países desenvolvidos, mas o achado laboratorial não é sensível nem específico para uma reação medicamentosa. Em um estudo de reações cutâneas agudas a medicamentos em pacientes hospitalizados (n = 55), eosinofilia sanguínea (definida como >700 células/mm³) foi observada em apenas 18%, e eosinófilos teciduais foram observados em 24% dos casos.

Por outro lado, apenas metade daqueles com eosinófilos teciduais comprovados por biópsia (12% dos casos) apresentavam eosinofilia sanguínea concomitante. Portanto, a ausência de eosinofilia no sangue ou de eosinófilos detectados na biópsia de tecido não deve ser usada para descartar alergia ou reação medicamentosa eosinofílica.

Por outro lado, existem muitas reações alérgicas a medicamentos que não se acredita serem mediadas ou associadas a eosinófilos, incluindo hipersensibilidade tipo 1 mediada por imunoglobulina (Ig) E, hipersensibilidade tardia (dermatite de contato), doença do soro e necrólise epidérmica tóxica/Stevens -Síndrome de Johnson.

As reações medicamentosas associadas à eosinofilia podem variar de eosinofilia benigna e transitória com ou sem erupção cutânea a envolvimento mais grave de órgãos internos, como na reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (ESS).