Tumores neuroendócrinos de páncreas pequeños

Un número cada vez mayor de pacientes está siendo diagnosticado con tumores pancreáticos neuroendócrinos (TPNE) ^[1,2].

Se desconoce si este cambio se debe a un aumento verdadero en la incidencia, o es el resultado de los avances en la obtención de imágenes transversales y un acceso amplio a la tomografía computada de alta resolución. Sin embargo, los tumores neuroendocrinos pancreáticos pequeños (< 2 cm) representan un porcentaje en aumento de todos los TPNE diagnosticados ^[2,3].

Mientras que las lesiones malignas (> 2 cm, > 2 mitosis/HPF (High Power) > 2 índices Ki-67, o con angioinvasión) deben ser resecadas mediante una duodenopancreatectomía (DP) o una pancreatectomía distal (PD), continua el debate en relación con el mejor manejo para los tumores pancreáticos neuroendócrinos pequeños (< 2 cm) de apariencia benigna ^[4-7].

Aquellos que apoyan la resección quirúrgica formal argumentan que el riesgo de metástasis ganglionares y a distancia, y de recidiva, es significativo y debe ser mitigado con una resección formal ^[1,8-10]. Por el contrario, aquellos que favorecen la observación afirman que el riesgo de malignidad es bajo y que las complicaciones de la pancreatectomía son altas ^[11].

Una estrategia alternativa a la resección formal o a la observación es la enucleación con preservación del parénquima ^[12-14]. Estudios recientes sugieren que la extensión de la cirugía para esas lesiones no se asocia con sobrevida prolongada, y que la enucleación puede estar asociada con una morbilidad operatoria reducida ^[2,13]. Series pequeñas han comparado los resultados operatorios de la resección con la enucleación, pero algunos reportes son conflictivos ^[15.18].

Se desconoce si la enucleación es una operación con menor morbilidad y cómo ha cambiado el manejo quirúrgico de esos pacientes con el tiempo. El objetivo de este análisis es reportar patrones de práctica en el manejo quirúrgico y comparar los resultados postoperatorios de la resección y la enucleación de los TPNE pequeños en Norteamérica.

> Población de pacientes

Se consultó el American College of Surgeons-National Surgical Quality Improvement Program Procedure-Targeted Pancreatectomy Participant Use File, entre 2014-2017. Los pacientes con TPNE no funcionantes de menos de 2 cm de diámetro y aquellos clasificados como T1 o T2 de acuerdo con el American Joint Committe on Cancer (AJCC), 7º edición, fueron incluidos ^[21].

Los pacientes con compromiso ganglionar linfático fueron excluidos. Los pacientes de 18 o más años de edad que fueron sometidos a DP fueron identificados utilizando los códigos primarios CPT (Current Procedural Terminology) 48150, 48152, 48153, y 48154.

Aquellos que fueron sometidos a PD fueron identificados utilizando el código primario CPT 48120. Debido a la naturaleza desidentificada de los datos incluidos en los PUF (Participant Use File), este estudio fue considerado exento de revisión por parte del Institutional Review Board del University of Pittsburgh Medical Center.

> Variables y definiciones

Las variables perioperatorias analizadas incluyó al abordaje quirúrgico (esto es, abierto o mínimamente invasivo). El abordaje mínimamente invasivo fue definido estrictamente por intensión de tratar, e incluyó los abordajes laparoscópicos y robóticos. La textura de la glándula pancreática fue comparada, además del tiempo operatorio y las transfusiones perioperatorias.

Los resultados postoperatorios examinados entre las tres cohortes incluyeron: infección del sitio quirúrgico (ISQ: superficial, profunda y de órgano-espacio), dehiscencia de la herida, neumonía, intubación no planificada, dependencia del respirador > 48 horas, tromboembolismo venoso (TEV), insuficiencia renal progresiva o falla renal aguda, infección del tracto urinario, accidente cerebrovascular, paro cardíaco, infarto de miocardio, sepsis o shock séptico, fístula pancreática postoperatoria (FPP), fístula pancreática postoperatoria clínicamente relevante (FPP-CR), vaciamiento gástrico retardado (VGR), drenaje percutáneo, reoperación no planificada, duración de la estadía hospitalaria (DEH) postoperatoria prolongada, egreso no al hogar, readmisión no planificada y mortalidad dentro de los 30 días.

La definición y clasificación de la FPP utilizada se basó en la del International Study Group for Pancreatic Surgery (ISGPS) ^[22]. Como se describiera previamente, la PFF fue definida como el drenaje persistente de un fluido rico en amilasa (amilasa > 300 U/L al 3º día postoperatorio o después, filtración bioquímica según el ISGPS) en combinación, ya sea, con un drenaje permaneciendo en su lugar por más de 7 días, necesidad de colocación de un drenaje percutáneo, o reoperación; o determinado por el cirujano a cargo en presencia de un drenaje colocado durante más de 7 días, drenaje espontáneo por la herida, drenaje percutáneo, o reoperación ^[21].

La PFF-CR incluyó la presencia de fístula además de DEH ≥ 21 días y drenaje dejado en su lugar por al menos 14 días, ISQ de órgano-espacio, sepsis, colocación de drenaje postoperatorio (Grado B del ISGPS), o necesidad de reoperación, shock, falla orgánica o muerte (Graco C del ISGPS) ^[22,23].

La medida compuesta de morbilidad grave se ha descrito anteriormente e incluye ISQ de órgano-espacio, dehiscencia de la herida, evento neurológico (accidente cerebrovascular, como > 24 hs, déficit neurológico periférico), paro cardíaco, infarto de miocardio (IM), embolia pulmonar (EP), dependencia del respirador, insuficiencia renal progresiva o aguda, sepsis o shock séptico [24].

> Análisis estadístico

Las cohortes de resección y enucleación fueron comparadas para múltiples variables demográcicas, comorbilidad, variables operatorias, y resultados postoperatorios. Para los resultados postoperatorios, los modelos de regresión logística y regresión gamma fueron generados para ajustar por las diferencias basales en edad, género, índice de masa corporal (IMC), diabetes, hipertensión, clasificación ASA (American Society of Anesthesiologists), y abordaje quirúrgico (mínimamente invasivo vs abierto). Además, se realizó un análisis de subgrupo de las cohortes de DP, PD, y enucleación. El umbral para la significación estadística se estableció en un valor de p ≤ 0,05.

> Población de pacientes

Durante el período en estudio, desde 2014 hasta 2017, 1136 pacientes fueron diagnosticados con un TPNE no funcional menor de 2 cm de tamaño, o clasificados como T1 o T2, y fueron sometidos a cirugía. Ciento veintisiete pacientes (11%) fueron sometidos a enucleación pancreática; 297 (26%) a DP; y 712 (63%) a PD. Además, al realizar una prueba para el análisis de tendencias, no se observó ningún cambio en el porcentaje de pacientes sometidos a enucleación durante el período de tiempo del estudio de 2014 (10,4%) a 2017 (11,6%, p = 0,959).

La edad media de los pacientes con enucleación fue de 58,6 años, y el 51,2% fueron hombres. La edad media de los pacientes sometidos a DP fue de 60,1 años, y el 55,1% fueron mujeres. La edad media de los pacientes a los que se les efectuó una PD fue de 57,3 años, y el 51,9% fueron hombres. En el análisis no ajustado, el IMC promedio para los pacientes sometidos a enucleación fue más alto comparado con la DP (30,5 vs 29,2 kg/m²; p = 0,033) y comparable con la PD (30,7 kg/m²; p = 0,808).

El puntaje ASA, incidencia de diabetes mellitus enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión, y uso de tabaco, fue comparable entre las 3 cohortes. Específicamente, la incidencia de diabetes mellitus no insulino dependiente preoperatoria fue comprable entre las cohortes de enucleación (15%) y las de resección formal (12,7%; p = 0,483).

En un análisis no ajustado, el porcentaje de pacientes con tumores de 2 cm o mayores, en pacientes sometidos a enucleación, fue del 13,9%, comparado con aquellos que fueron sometidos a DP (47,2%) y PD (42,2%) (p para ambos < 0,001 vs enucleación).

> Manejo operatorio

El abordaje mínimamente invasivo se utilizó más frecuentemente en pacientes que fueron sometidos a enucleación (52,0%), comparado con la PD (9,8%; p < 0,001), pero no con la PD (72,1%; p < 0,001). De los pacientes sometidos a enucleación mínimamente invasiva (n = 66), en el 36% fue robótica (n = 24), y en el 64% laparoscópica (n = 42).

De los pacientes sometidos a PD mínimamente invasiva (n = 513), el 24% (n = 122) fue robótica, y el 76% (n = 391) laparoscópica. Una mayor proporción de las cirugías mínimamente invasivas fue realizada robóticamente en la cohorte de enucleación, comparada con aquellas en la cohorte de PD (p = 0,034).

La duración de la cirugía fue, en promedio, de 170 min (DE 83) para la enucleación, y fue más bajo en comparación con la DP (362 min; DE 135; p < 0,001) o la PD (219 min; DE 98; p < 0,001). Similarmente, los requerimientos perioperatorios de transfusión fueron menores para la enucleación (1,6%), comparado con la DP (8,8%; p = 0,002) o la PD (5,9%; p = 0,022).

> Resultados postoperatorios

Quince pacientes que fueron sometidos a resección murieron postoperatoriamente (1,5%), mientras que todos los 127 pacientes enucleados sobrevivieron a la cirugía (p = 0,058). La morbilidad general fue más baja después de la enucleación (36,2%), comparado con los pacientes resecados (48,7%; p < 0,01).

Cuando se analizó separadamente, esa diferencia pareció estar impulsada por la cohorte de DP, en donde la morbilidad global fue del 58,6% (p < 0,001 vs 36,2% para la enucleación).

La morbilidad severa después de la PD fue de 44,5% (p = 0,08 vs enucleación). Las infecciones de órgano-espacio ocurrieron menos frecuentemente después de la enucleación (11,8%) comparado con la DP (21,0%; p = 0,020). Adicionalmente,  la cohorte con enucleación experimentó menos ISQ globalmente, comparado con la DP (24,7% vs 12,6%; p = 0,004).

No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de FPP-CR entre las cohortes de enucleados (13.5%) y de resecados (DP 20,9%; p = 0,68; PD 12,7%; p = 0,797). No obstante, se efectuó un drenaje postoperatorio percutáneo menos frecuentemente después de la enucleación en comparación con la DP (13,4% vs 22,4%; p = 0,028).

La media de la DEH fue mayor en los pacientes resecados (5,7 vs 7,2; p < 0,01) y permaneció estadísticamente significativa cuando se compararon las cohortes de DP y PD separadamente. Sin embargo, no hubo diferencias en las tasas de readmisión a 30 días entre las cohortes de enucleación y de resección.

> Análisis de regresión multivariable

Los modelos de regresión logística multivariable y gamma fueron generados para ajustar por las diferencias basales en la edad, género, IMC, diabetes, hipertensión, clasificación ASA, y abordaje quirúrgico (abierto vs mínimamente invasivo). Una reducción en el tiempo medio operatorio se asoció con la enucleación, en comparación con la DP (tasa media 0,45; p < 0,001).

La enucleación se asoció también con un riesgo reducido de transfusiones perioperatorias, comparada con la DP (OR 0,22, p = 0,038), y con la PD (OR 0,21; p = 0,032). Los modelos de riesgo ajustados no fueron efectuados debido a la rareza del evento. Sin embargo, se observaron diferencias en la incidencia de resultados postoperatorios entre las tres cohortes.