Hepatitis aguda de causa desconocida en niños

La Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó una notificación de brote de enfermedad el 15 de abril de 2022, después de 10 casos de hepatitis aguda de causa desconocida en niños que fueron reportados en el centro de Escocia entre enero y marzo 2022.¹ La OMS informó además de al menos 650 casos probables que fueron diagnosticados entre el 5 de abril y el 26 de mayo de 2022, en 33 países de las regiones del Mediterráneo Oriental, Europa, América, el Sudeste Asiático y el Pacífico Occidental.² 

La mayoría de los pacientes (222 niños [34,2%]) eran del Reino Unido. Un informe técnico de la Agencia de Seguridad Sanitaria (UKHSA) publicado el 19 de mayo de 2022, proporcionó una actualización epidemiológica de 197 casos confirmados y posibles casos reportados entre el 1 de enero y 16 de mayo de 2022, en el Reino Unido.³

Los niños presentaron ictericia (en 68,8%), vómitos (en 57,6%), heces pálidas (en 42,7%) y síntomas gastrointestinales, incluida diarrea (en 43,1%), náuseas (25,7%) y dolor abdominal (36,1%). Todos los niños tuvieron pruebas negativas para causas comunes de infecciones, incluidas la hepatitis A y E, citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV), y no se informó sobre exposición a toxinas o viajes comunes. Un total de 11 niños (5,6%) fueron sometidos a trasplante hepático.³

Los organismos de salud pública de todo el mundo están colaborando y las investigaciones están en curso para delinear la patogenia de esta enfermedad. De 197 niños en el Reino Unido con casos detectados en el informe técnico de UKHSA, 179 se sometieron a pruebas moleculares para adenovirus humanos. De estos niños, 116 (64,8%) fueron positivos, y a partir de esto está siendo estudiada una posible relación entre la hepatitis aguda y el adenovirus humano.³ 

Los autores trabajan en uno de los tres centros especializados en trasplante hepático pediátrico en el Reino Unido, brindando asesoramiento médico continuo para el tratamiento de niños con enfermedad hepática en hospitales regionales a través del National On-Call Sistema de Referencia (NORSe). Niños con insuficiencia hepática aguda y aquellos que probablemente tengan progresión a insuficiencia hepática aguda se transfieren a este centro para una mayor atención hospitalaria.

En este informe, se describe la presentación clínica, el curso de la enfermedad y los resultados tempranos de la hepatitis aguda de causa desconocida en niños que fueron derivados al centro desde varias regiones del Reino Unido. La UKHSA fue informada de todos los casos, y esta cohorte se incluyó en el análisis agrupado en el informe técnico de la UKHSA y la publicación de actualización de casos.³

> Pacientes

Todos los niños tenían 16 años o menos y fueron derivados a la unidad entre el 1 de enero y el 11 de abril de 2022, y fueron sometidos a detección. Los niños que se incluyeron en este informe son aquellos que tenían 10 años de edad o menos y tenían hepatitis aguda que coincidía con la definición de caso de la UKHSA (es decir, hepatitis aguda que no se debe a los virus de la hepatitis A ni E o a un trastorno metabólico, heredado o genético, congénito o de causa mecánica, con un nivel sérico de aminotransferasa >500 UI/l en un niño ≤10 años de edad que se presenta después del 1 de enero de 2022).

> Pruebas y Definiciones

Los datos demográficos, bioquímicos y radiológicos se recopilaron de los registros NORSe y las notas de los pacientes hospitalizados. Se registraron los resultados del hemograma completo, las pruebas bioquímicas hepáticas y el coagulograma.

También se registraron los resultados de las pruebas para diagnosticar la causa de la hepatitis aguda, incluidas las pruebas serológicas virales para la hepatitis A y E y pruebas moleculares para CMV, EBV, infecciones severas por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), parvovirus y adenovirus en muestras de sangre, heces y respiratorias (cuando estuvieran disponibles). Se registró el intervalo desde el inicio de la ictericia hasta los niveles máximos de bilirrubina sérica y alanina aminotransferasa (ALT).

Algunos pacientes fueron sometidos a pruebas adicionales en debido a niveles elevados de aminotransferasa hepática, estas pruebas incluyeron niveles séricos de ferritina y alfa1-antitripsina, detección de celiaquía y niveles séricos de inmunoglobulina, autoanticuerpos, ceruloplasmina y paracetamol sérico. Estos resultados se registraron cuando estuvieron disponibles.

A todos los niños se les realizó ecografía abdominal y los hallazgos histológicos del hígado se incluyeron si se disponía de una muestra de biopsia o si el hígado se explantó para trasplante. Los hallazgos histológicos se analizaron después de la aplicación de hematoxilina, Tinción de Verhoeff-van Gieson, tinción de reticulina, orceína, de ácido periódico-Schiff, tinción periódica, Tinción de ácido-Schiff con digestión con diastasa Perls, Tinción de azul de Prusia e inmunotinciones virales.

La insuficiencia hepática aguda se definió como coagulopatía (no corregida con vitamina K) con un tiempo de protrombina de más de 15 segundos y un RIN (razón internacional normalizada) de más de 1,5 en pacientes con encefalopatía, o como un tiempo de protrombina de más de 20 segundos y un RIN de más de 2 en pacientes con o sin encefalopatía.⁴

> Tratamiento

Los pacientes fueron tratados de acuerdo con el protocolo propio de insuficiencia hepática aguda, que incluía antibióticos intravenosos de amplio espectro, agentes antifúngicos, un inhibidor de la bomba de protones, vitamina K y restricción de líquidos a un nivel de mantenimiento del 70 % con dextrosa para mantener la normoglucemia.

Los niños que no tenían insuficiencia hepática recibieron atención de apoyo con vitaminas liposolubles orales (vitaminas K, A, D y E) y ácido ursodesoxicólico y fueron monitoreados de cerca con análisis de sangre para detectar deterioro clínico.

Los niños con insuficiencia hepática aguda se incluyeron en la categoría 6 de super urgencia para el trasplante de hígado según el Servicio Nacional de Salud, Sangre y Trasplante del Reino Unido 195/7.⁵

 Esta categoría prioriza la insuficiencia hepática aguda sobre otras indicaciones para el trasplante hepático. El cidofovir se administró después del trasplante sólo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre entera para adenovirus humano indicaba una carga viral mayor de 500 copias por mililitro. 

> Análisis estadístico 

Los resultados clínicos se registraron en tres categorías: mejoría de la condición (es decir, resolución de la disfunción hepática, según lo indicado por una disminución constante en los niveles de bilirrubina y aminotransferasa con coagulación normal), trasplante de hígado y muerte.

El número de días desde la presentación inicial hasta la lista para el trasplante de hígado, el tiempo desde la ictericia hasta la encefalopatía, el intervalo desde la lista para el trasplante hasta el trasplante, y la carga viral de adenovirus humano en la PCR después del trasplante se informó como medianas con un rango.

Se registró el uso de tratamiento antiviral con cidofovir en los pacientes que sufrieron trasplante.

> Pacientes incluidos en la serie de casos 

De los 50 niños con hepatitis aguda derivados al centro entre el 1 de enero y el 11 de abril de 2022, un total de 44 tenían hepatitis que cumplía la definición de un caso confirmado. De los 6 niños que fueron excluidos, 3 eran positivos para hepatitis A, 1 era positivo para EBV, 1 tenía sepsis estreptocócica y 1 tenía un nivel de ALT por debajo de 500 UI por litro.

Un total de 13 de los 44 niños fueron trasladados al centro, y el resto fueron atendidos localmente. El número de niños que fueron admitidos en el centro y los que finalmente fueron trasplantados entre enero y abril de 2022 fueron sustancialmente más altos que los números de los años anteriores entre 2012 y 2021. De enero a abril de 2022, un total de 13 niños ingresaron en el centro con hepatitis aguda de causa desconocida, en comparación con 1 a 5 niños durante los mismos meses en los años anteriores.

> Presentación Clínica y Pruebas de Diagnóstico 

Sólo 3 de los 44 niños tenían condiciones de salud crónicas. De estos 3 niños, 1 tenía alergia a la leche de vaca, 1 tenía estreñimiento y 1 tenía autismo.

Los pacientes estaban ampliamente distribuidos geográficamente en todo el Reino Unido, y entre los niños para los que había registros disponibles (80%), todos eran blancos. Los niños acudieron a la atención médica predominantemente por ictericia (en el 93%).

Otras características comunes de presentación incluyen vómitos (en 54 %), diarrea (en 32 %), dolor abdominal (en 27 %) y letargo (en 23 %), y estas características estuvieron presentes en una mediana de 3 días (rango, 0 a 42) antes la aparición de la ictericia. Los hallazgos del examen clínico en la presentación se documentaron en 34 niños. Estos hallazgos incluyen ictericia en 24 niños, hepatomegalia en 18, un examen abdominal normal en 10 y un examen clínico completamente normal en 2.

Entre los 38 niños que no se sometieron a un trasplante hepático, la mediana del intervalo desde la identificación de la ictericia hasta el nivel máximo de bilirrubina fue de 5 días (rango, 1 a 11) y el nivel máximo de ALT, 3 días (rango, 1 a 8). Después de una mediana de 2,5 días (rango, 1 a 9), se desarrolló un tiempo de protrombina de más de 15 segundos en 16 niños.

Los intervalos desde el inicio de la ictericia hasta el nivel máximo de bilirrubina, nivel de ALT y tiempo de protrombina no se analizaron en el grupo de trasplante porque la historia natural de la enfermedad se ve alterada por el trasplante. Todos los pacientes con un tiempo de protrombina de 20 segundos o menos espontáneamente, mientras que 6 pacientes que tenían enfermedad que progresó, con un tiempo de protrombina de más de 20 segundos a pesar de la administración de vitamina K, finalmente se sometieron a trasplante.

El intervalo desde el inicio de la ictericia hasta un tiempo de protrombina de más de 20 segundos se registró en una mediana de 7 días (rango, 5 a 9) en el grupo de trasplante. Los análisis de sangre completos estuvieron disponibles en 32 pacientes y fueron normales en 31. Un paciente tenía un nivel bajo de hemoglobina y un recuento bajo de neutrófilos en la presentación, cada uno recibió una transfusión de sangre y 3 días después, los valores se recuperaron a niveles normales. La función renal permaneció normal en todos los pacientes.

El nivel de ferritina estuvo disponible en 12 niños y varió de 31 a 5082 μg por litro (rango normal, 5,3 a 99,9). El nivel de inmunoglobulina sérica estuvo disponible en 34 niños, de los cuales 32 tenían niveles en el rango normal para niños (5,46 a 16,05 g por litro) y 2 tenían niveles más altos de lo normal, a 18 g por litro y 20 g por litro, respectivamente. Estos 2 niños no se sometieron a un trasplante de hígado.

Se les volvió a hacer la prueba en el seguimiento y tenían niveles de inmunoglobulina normales. El perfil autoinmune estuvo disponible en 35 niños; 28 tuvieron resultados normales, 7 tuvieron pruebas positivas para anticuerpos antinucleares (título 1:80 en 1 paciente y el resto débilmente positivos), y 6 tuvieron pruebas positivas para anticuerpos anti músculo liso (1:40 en 1 paciente y el resto débilmente positivo). Ocho niños menores se estudiaron para celiaquía, y se midió el nivel de ceruloplasmina sérica en 12 niños, el nivel de paracetamol en 7 y el nivel de alfa1-antitripsina en 5; todos estos hallazgos estaban en el rango normal.

No se obtuvieron datos sobre infecciones previas por SARS-CoV-2 en esta cohorte, excepto por 1 niño que tuvo una prueba positiva de 6 a 8 semanas antes de presentar hepatitis. Ninguno de los niños, hasta donde se sabe, había recibido una vacuna contra el SARS-CoV-2. De 39 niños que realizaron prueba molecular para SARS-CoV-2 durante la evaluación, 11 (28%) fueron positivos. De los 13 niños que se sometieron a la prueba de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, 5 (38%) dieron positivo.

De los 30 pacientes testeados para adenovirus (90%) fueron positivos. Las muestras se obtuvieron de uno o más sitios: sangre, heces y secreciones respiratorias. La detección de adenovirus fue más común en sangre (93%) que en muestras respiratorias (67%) o heces (67%).

Dos pacientes que dieron positivo a adenovirus humano en heces y secreciones respiratorias (1 paciente cada uno) dieron resultados negativos en los análisis de sangre, pero no se puede descartar un resultado falso negativo porque no se conocía el tipo de muestra analizada (sangre o suero).

La mediana de la carga viral del adenovirus humano en PCR fue de 2733 copias por mililitro (rango detectable pero por debajo del nivel de cuantificación a 39 445) en los niños que no se sometieron a trasplante (22 pacientes) en comparación con una mediana de 20 772 copias por mililitro (rango, 3798 a 29.594) en los que sí se sometieron a trasplante (5 pacientes).

Las pruebas para otros virus se realizaron con poca frecuencia. Todos los niños tuvieron resultados negativos de la prueba para CMV. En la prueba de VEB el antígeno de la cápside fue positivo en 2 niños y la prueba del antígeno nuclear fue positiva en 1 niño.