Hemofilia

La hemofilia A y la hemofilia B son trastornos hemorrágicos hereditarios caracterizados por la deficiencia completa o parcial de los factores de coagulación circulantes VIII (FVIII) o IX (FIX), respectivamente. El sello distintivo de la hemofilia severa es la presencia de episodios hemorrágicos anómalos espontáneos, prolongados y recurrentes que afectan principalmente tejidos blandos y articulaciones sinoviales.

La hemofilia A, o hemofilia clásica, ha sido descripta desde la antigüedad. La documentación más antigua se encuentra en el Talmud, una colección de escritos de leyes judías del siglo IV. Estos manuscritos afirman que los niños pequeños estaban exentos de la circuncisión si 2 hijos anteriores de la misma madre habían muerto por sangrado severo asociado con el procedimiento.⁽¹⁾

En 1803, John Conrad Otto fue el primer médico en reportar un trastorno hemorrágico, caracterizado por hemorragias articulares y musculares, que afectaba exclusivamente a varones de una misma familia. No fue hasta 1828 que Friedrich Hopff, estudiante de la Universidad de Zurich, y su profesor, el Dr. Schonlein, utilizaron el término hemorrafilia para los pacientes que presentaban esta constelación de síntomas.⁽¹⁾

La hemofilia a menudo ha sido llamada “la enfermedad real” porque varios miembros de la familia real europea se vieron afectados por la condición. La Reina Victoria de Inglaterra, la más famosa portadora de hemofilia, transmitió la condición a varios de sus propios hijos, propagando el trastorno a otras familias reales europeas. El caso más conocido es el de Tsarevich Alexei, hijo del zar ruso Nicolás II. Hoy sabemos que esta enfermedad real era en realidad hemofilia B. La hemofilia B también se conoce como enfermedad de Christmas, después de que Stephen Christmas fuera la primera persona descripta con la condición en 1952.⁽¹⁾

La hemofilia A es 4 veces más común que la hemofilia B, comprendiendo el 80% de todos los casos de hemofilia.

La prevalencia estimada de hemofilia A es de aproximadamente 1 en 5.000 varones nacidos vivos ⁽²⁾⁽³⁾ y de hemofilia B es de 1 en 30.000 varones nacidos vivos.

La hemofilia afecta a todas las etnias y razas. Un meta-análisis reciente estimó que existen aproximadamente 1.125.000 hombres que viven con hemofilia en todo el mundo, de los cuales aproximadamente 418.000 tienen hemofilia grave.^(4)(5)(6) También se ha informado que en los Estados Unidos, la prevalencia de enfermedad grave es de aproximadamente 50% para pacientes con hemofilia A en comparación con aproximadamente un 30% para pacientes con hemofilia B.^(7)(8)(9)

Puede ocurrir sangrado anormal cuando componentes específicos del sistema hemostático faltan o son disfuncionales. La hemostasia es el proceso fisiológico secuencial y autorregulado que comienza tan pronto como se produce una lesión en un tejido o vaso sanguíneo. La hemostasia normal produce la formación de un coágulo estable de plaquetas y fibrina que detiene el sangrado mientras se mantiene el flujo sanguíneo normal.

La vasoconstricción en el sitio de la lesión del vaso es el paso inicial. Esto es seguido por la "hemostasia primaria", en la que se forma un coágulo plaquetario inicial, pero inestable, a través de la adhesión, activación y agregación de plaquetas en el endotelio vascular dañado. La hemostasia primaria depende de una cantidad adecuada de factor de von Willebrand (FvW) funcionalmente normal.

La estabilización del tapón plaquetario a través de la formación de un coágulo de fibrina-plaquetas unidas covalentemente ocurre durante la “hemostasia secundaria”. La hemostasia secundaria consiste en la activación de todos los factores de la coagulación en la cascada de coagulación. Dentro de la cascada, el FVIII y el FIX forman un complejo enzimático con el factor de coagulación X (FX), produciendo FX activado, que finalmente induce una "ráfaga de trombina”, facilitando la formación del coágulo de fibrina-plaquetas.

La regulación del proceso hemostático se produce a través de la fibrinólisis. La fibrinólisis consiste en la disolución del coágulo formado después de que se completa el proceso de cicatrización de la herida, previniendo por lo tanto la formación de trombos en lo que de otro modo serían vasos sanguíneos normales. Los componentes del sistema fibrinolítico incluyen antitrombina, inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), proteína C y proteína S.⁽¹⁰⁾

En la hemofilia, una deficiencia parcial o completa de FVIII o FIX resultará en una disminución de la formación de fibrina, causando una diátesis hemorrágica caracterizada por episodios recurrentes y prolongados de sangrado.⁽¹¹⁾ Los niveles de FVIII o FIX se expresan como un porcentaje de la actividad normal o como unidades internacionales por decilitro. El rango de referencia para ambos factores fluctúa entre 50% y 150% (0,50–1,50 UI/dl).

La hemofilia se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X.

Los hombres se ven predominantemente afectados porque tienen un cromosoma X único, que expresa el gen defectuoso. Los hombres afectados pueden transmitir el gen que causa la enfermedad solo a su descendencia femenina, denominadas “portadoras obligadas”. Los portadores de hemofilia tienen un gen FVIII o FIX normal y otro anormal y tienen un 50% de probabilidades de transmitir el gen a cualquiera de sus hijos; los hombres que heredan el gen de la hemofilia expresan la enfermedad y las mujeres se vuelven portadoras.

Las mujeres portadoras pueden o no presentar bajos niveles de factores y síntomas. La hemofilia leve puede estar presente en hasta el 25% de las portadoras heterocigotas.⁽²⁾ Con poca frecuencia, las mujeres pueden manifestar un fenotipo de sangrado severo. Esto ocurre en el contexto de una mujer heterocigota compuesta nacida de un padre con hemofilia y una madre portadora de hemofilia. Una mujer portadora también puede tener hemofilia debido a la  lionización extrema del cromosoma X normal.

Desde que se describió por primera vez el gen FVIII en 1983, se han identificado diferentes variantes de mutación en los genes FVIII y FIX.⁽⁷⁾ Las variantes más frecuentes en pacientes con hemofilia A son las inversiones del intrón 22 y el intrón 1. La primera se identifica en cerca del 52% de los pacientes con hemofilia A severa, mientras que la última se encuentra en 1% a 5% de todos los pacientes con hemofilia A.

Las variantes genéticas más comunes identificadas en la hemofilia B son mutaciones sin sentido, que explican aproximadamente el 47% de todos los casos.⁽¹²⁾ El proyecto “Mi vida, Nuestro Futuro” se estableció en 2012 con el objetivo de crear un depósito de información genética de las personas con hemofilia en los Estados Unidos.

El análisis de secuencias de los genes FVIII y FIX se ofreció sin costo alguno a los pacientes con hemofilia y a los presuntos portadores. En 2018, un análisis interino identificó 700 variantes genéticas no reportadas previamente y reclasificó como no nocivas varias variantes previamente reportadas como mutaciones causantes de la hemofilia.⁽¹³⁾

La hemofilia se clasifica en leve, moderada y grave en base al nivel de actividad medible del factor (Tabla 1). Existe una correlación directa entre los niveles de FVIII o FIX y la gravedad y frecuencia relativa de los signos y síntomas del paciente. Los pacientes con deficiencias severas y moderadas tienden a presentar síntomas en los primeros meses después del nacimiento ^(2)(14)(15) Se ha sugerido que los pacientes con hemofilia B parecen tener signos y síntomas de sangrado menos severos y mejores resultados a largo plazo que los pacientes con hemofilia A. ⁽¹⁶⁾

Debido a que ni el FVIII ni el FIX atraviesan la placenta, los signos y síntomas de sangrado en personas con hemofilia, especialmente en aquellos con formas severas, pueden presentarse poco después del nacimiento; en algunos casos, el sangrado puede incluso ocurrir en el útero. En los bebés, la hemorragia intracraneal (HIC) que ocurre ya sea durante el nacimiento o poco después es una preocupación importante. El uso de fórceps durante el parto y la extracción por vacío son considerados factores de alto riesgo para el desarrollo de HIC.

La incidencia global de HIC al nacer en recién nacidos con hemofilia se estima que es del 4% al 5%, aunque también se han notificado casos de HIC espontánea.⁽¹⁷⁾ La HIC también debe tenerse en cuenta en casos de traumatismo craneoencefálico, como en un bebé que se cae de una cuna o cama. Cuando se sospecha una HIC en un niño con hemofilia, está indicada y no debe retrasarse la infusión inmediata de concentrado de factor antes de realizar una tomografía computarizada (TC) cerebral.

El sello distintivo del sangrado por hemofilia es la ocurrencia de hemartrosis aguda espontánea.

La hemartrosis aguda se define como la aparición repentina de sangrado en el espacio articular, acompañado de edema articular, dolor y reducción del rango de movimiento de la articulación afectada. Tobillos, rodillas y codos son las articulaciones más frecuentemente afectadas.  Las manifestaciones clínicas del sangrado articular varían dependiendo de la edad del paciente y, a veces, son difíciles de reconocer por los profesionales médicos. Los lactantes pueden presentar irritabilidad y falta de voluntad para usar la extremidad afectada.

Los niños mayores y los adultos pueden presentar síntomas prodrómicos caracterizados por una sensación de calor u hormigueo o sensación de plenitud y rigidez de la articulación afectada antes del inicio del edema característico y de la reducción del rango de movimiento. La ecografía musculoesquelética en el punto de atención (EMEPA) se está convirtiendo en la modalidad de imagen preferida tanto para la evaluación aguda como para el manejo de las hemorragias articulares y para monitorear el desarrollo y la progresión de la enfermedad articular subclínica.

A diferencia de otras modalidades de imágenes como la resonancia magnética, la EMEPA es menos invasiva, no requiere sedación, lleva menos tiempo, y se ha encontrado que es excepcionalmente sensible en la detección de cantidades muy bajas de sangre intra-articular.^(18)(19) A la fecha, se han desarrollado múltiples sistemas de puntuación de EMEPA específicos para hemofilia que se encuentran en diferentes etapas de validación.⁽¹⁹⁾

Cuando ocurren más de 4 episodios de sangrado en la misma articulación en un período de 6 meses, se considera que el paciente desarrolló una "articulación objetivo". El sangrado repetitivo en el espacio articular provoca una reacción inflamatoria crónica, caracterizada por un proceso oxidativo mediado por citoquinas y depósito de hierro, lo que resulta en proliferación vascular, hipertrofia sinovial y sinovitis crónica. La sinovitis crónica desencadenará un proceso irreversible y destructivo conocido como artropatía hemofílica.

El sangrado muscular con posterior formación de hematoma también es común en personas con hemofilia. Los músculos largos, como el iliopsoas o el cuádriceps, son los más comúnmente afectados. Los pacientes con hemorragia muscular pueden presentar signos y síntomas leves e inespecíficos: una hemorragia del iliopsoas puede manifestarse como dolor vago en la ingle y una incapacidad para extender la cadera. Si el profesional sospecha un sangrado del psoas, está indicada la confirmación con resonancia magnética (RM) o EMEPA.

El sangrado muscular extenso puede resultar en un síndrome compartimental, que afecta a las estructuras neurovasculares. Grandes cantidades de sangre perdida en el músculo pueden conducir a la formación de un pseudotumor. El pseudotumor hemofílico es una rara complicación, que ocurre en 1% a 2% de los pacientes con hemofilia severa.⁽¹⁾ Un pseudotumor es una masa quística encapsulada crónica que se expande lentamente y que evoluciona después de hemorragias recurrentes en las estructuras musculoesqueléticas extra-articulares.

Otro sitio de sangrado es el tracto gastrointestinal.

Los pacientes con hematomas intestinales pueden tener signos y síntomas que simulan un abdomen agudo.⁽²⁰⁾ La hematuria, secundaria al sangrado que surge de los riñones o la vejiga, es una manifestación frecuente en personas con hemofilia, especialmente en aquellos con deficiencias severas.⁽²¹⁾ El sangrado relacionado con la erupción dentaria es raro.

El cuidado dental es sumamente importante en las personas con hemofilia. Los profesionales de la salud deben promover prácticas tempranas de higiene dental consistentes para reducir el riesgo de desarrollo de enfermedad periodontal. El cuidado dental preventivo (limpieza dental) debe realizarse con regularidad. Las extracciones dentales pueden requerir una derivación a un entorno de hospitalización.

Las portadoras o las mujeres con hemofilia leve también están en riesgo de sangrado uterino reproductivo anormal asociado con su período menstrual y el parto. También pueden enfrentar desafíos de sangrado durante cirugías o extracciones dentales.⁽²²⁾

Una historia familiar completa explorando posibles manifestaciones de sangrado en otros miembros de la familia es esencial para la evaluación de un paciente con sospecha de hemofilia. Dada la etiología genética conocida del trastorno, las preguntas sobre los miembros de la familia extendida pueden ser esclarecedoras.

Dependiendo de la población estudiada, se encontrará que del 30% al 50% de los pacientes con hemofilia tienen una mutación esporádica de novo.

Estos pacientes nacen de una madre no portadora con antecedentes familiares negativos. Por esta razón, los pediatras siempre deben considerar el posible diagnóstico de hemofilia en cualquier recién nacido varón con sangrado inusual y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) prolongado de forma aislada a pesar de los antecedentes familiares negativos para  hemofilia.⁽²³⁾

Cuando se sospecha hemofilia, la evaluación de laboratorio inicial debe incluir un hemograma completo, tiempo de protrombina, TTPa, estudios de mezcla en caso de TTPa prolongado, nivel de fibrinógeno, antígeno VWF y nivel de actividad.

Los niños con hemofilia presentan un TTPa aislado prolongado y un recuento de plaquetas y un tiempo de protrombina/relación internacional normalizada normales. Los pacientes con hemofilia severa suelen tener un TTPa 2 o 3 veces mayor que el límite superior de la normalidad. A menos que el paciente tenga un inhibidor activo de FVIII o FIX, el estudio de mezcla de TTPa corregirá con la adición de plasma normal.

Algunos casos de hemofilia leve pueden presentarse con un TTPa normal debido a la poca sensibilidad del ensayo en el contexto de niveles levemente reducidos de FVIII o FIX. No es posible determinar la gravedad de una hemofilia únicamente por el grado de prolongación del TTPa. Un ensayo específico para cuantificar los niveles de actividad de FVIII o FIX no solo confirmarán el diagnóstico sino que ayudarán a diferenciar otros trastornos hemorrágicos hereditarios, como las deficiencias de los factores de la coagulación XI o XII, que también se asocian con un TTPa prolongado aislado.⁽²⁴⁾

Las pruebas genéticas son una parte importante de la evaluación diagnóstica de la hemofilia. Además de permitir un asesoramiento genético preciso, algunas mutaciones reconocidas se asocian con el riesgo potencial de desarrollo de inhibidores, la complicación más frecuente y grave del tratamiento de la hemofilia hoy en día.

Los neonatos varones nacidos de una portadora conocida de hemofilia deben tener su nivel de factor cuantificado en el momento del parto utilizando una muestra de sangre del cordón umbilical.

La prueba de sangre de cordón es preferible a la venopunción porque la recolección de sangre de cordón minimiza el riesgo de hemorragia traumática. Los procedimientos invasivos, como la circuncisión, deben retrasarse hasta que se confirme o se elimine el diagnóstico de hemofilia. En bebés con hemofilia confirmada cuyos padres solicitan una circuncisión, el procedimiento debe ser realizado electivamente por un cirujano experimentado en colaboración con el centro de tratamiento de hemofilia (CTH).

Los pacientes con hemofilia leve podrían no ser diagnosticados hasta la adolescencia o la edad adulta temprana en el contexto de una cirugía o procedimiento dental. El sangrado anormal y excesivo conducirá al diagnóstico.

Determinar la actividad basal del factor de un portador de hemofilia es importante para el manejo, pero si es normal, no descarta el estado de portador. Las pruebas genéticas son más confiables que la medición de los niveles de factor, especialmente en una mujer con actividad de factor normal o en el límite de lo normal. La identificación precisa de los portadores de hemofilia es importante para controlar los síntomas de sangrado actuales y solucionar las posibles complicaciones hemorrágicas asociadas con el embarazo y el parto.

Conocer el estado de portador permite realizar recomendaciones apropiadas para evaluar a la descendencia. ⁽²⁾ Las mujeres con sospecha de hemofilia también deben hacerse la prueba para la enfermedad de von Willebrand (VWD), ya que las variantes de VWD o el VWD tipo 3 grave pueden tener un fenotipo hemorrágico similar al de la hemofilia.

Tradicionalmente, el reemplazo del factor de coagulación ha sido el estándar de cuidado para la hemofilia.^(25)(26) Sin embargo, las terapias hemostáticas adyuvantes también son útiles para controlar los episodios hemorrágicos agudos.

El tratamiento de la hemofilia ha evolucionado significativamente. En las décadas de 1950 y 1960, los eventos hemorrágicos se trataban con sangre total, plasma fresco congelado o crioprecipitado. Los individuos con hemofilia severa experimentaban hospitalizaciones prolongadas por eventos hemorrágicos y desarrollaban importante morbilidad articular. La década de 1970 trajo el desarrollo de concentrados de factor derivados de plasma.

En la década de 1980 y hacia principios de la década de 1990, la contaminación de estos productos con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), así como de la hepatitis B y C devastó a la comunidad de hemofilia. Durante esa época, en los Estados Unidos la mayoría de las personas con hemofilia trataban los eventos hemorrágicos solo a demanda debido a las dificultades con el suministro adecuado de concentrados de factor y las preocupaciones sobre la seguridad del mismo.⁽²⁷⁾ En respuesta a las epidemias de VIH y hepatitis, la pureza y la seguridad del concentrado de factor se convirtieron en el foco terapéutico.

Las estrategias de purificación para concentrados derivados de plasma incorporaron el desarrollo de un cribado mejorado de donantes de sangre y de técnicas para eliminación e inactivación viral: pasteurización, tratamiento con solventes o detergentes, calentamiento en seco, cromatografía de inmunoafinidad y, más recientemente, nanofiltración.^(28)(29)(30) Estas técnicas de purificación no se han traducido en informes adicionales de transmisión viral en pacientes que utilizan concentrados de factor derivados de plasma desde mediados de la década de 1990.⁽³¹⁾

Hoy en día, se producen concentrados de factor recombinantes más seguros a través de la transfección del gen FVIII o FIX humano en varias líneas celulares, incluidas las de ovario de hámster chino, riñón de hámster bebé y riñón embrionario humano.^{(31)(32)(33)(34)(35)} Están disponibles múltiples generaciones de concentrados recombinantes basados ​​en la inclusión o exclusión de proteínas derivadas de plasma humano o animal. Los concentrados recombinantes de tercera generación de vida media estándar son comúnmente utilizados en los Estados Unidos. Estos concentrados contienen proteínas derivadas de plasma humano o animal en sus medios de cultivo celular.

Con el desarrollo de productos más seguros, el paradigma del tratamiento en la hemofilia pasó de tratar los episodios hemorrágicos principalmente a demanda al uso de terapia profiláctica: administraciones regulares programadas de concentrado de factor para prevenir los eventos hemorrágicos. La profilaxis se define como primaria, secundaria, o terciaria (Tabla 2).⁽²⁶⁾ Se ha demostrado que la profilaxis iniciada temprano en la vida proporciona beneficios superiores en comparación con la terapia episódica a demanda.

La profilaxis temprana resulta en una reducción de más del 90% en las tasas de sangrado articular y en reducciones significativas de enfermedad articular degenerativa, artropatía hemofílica y sangrado potencialmente mortal.^(36)(37) Los regímenes profilácticos preferidos basados ​​en concentrados de vida media estándar infunden FVIII a 25 a 40 UI/kg por dosis cada 2 a 3 días para pacientes con hemofilia A y FIX a 40 a 60 UI/kg dos veces por semana para pacientes con hemofilia B. Un régimen individualizado para prevenir episodios hemorrágicos se adapta a las necesidades individuales del paciente.^(26)(38)

Se pueden usar dosis similares para eventos de sangrado intercurrentes, apuntando a niveles de factor de 80% a 100% o más para el manejo de hemorragias críticas, incluyendo sangrados intracraneales, gastrointestinales, y en iliopsoas.⁽²⁶⁾ Se recomienda alcanzar niveles de factor preoperatorios superiores al 50% al 100% dependiendo del procedimiento específico (Tabla 3).⁽²⁶⁾ La hemostasia quirúrgica debe ser guiada por un hematólogo experto en coagulación en coordinación con el médico local del paciente.

Se calcula la dosis de factor para los episodios hemorrágicos agudos multiplicando el peso del paciente (en kilogramos) por el porcentaje deseado del nivel de FVIII; este total luego se multiplica por 0,5 (volumen de distribución) en pacientes con hemofilia A. Para pacientes con hemofilia B, la dosis total será igual al peso del paciente (en kilogramos) multiplicado por el porcentaje deseado del nivel de FIX, multiplicado por 1 (volumen de distribución).

Las vacunas de rutina deben ser administradas a los niños con hemofilia a intervalos apropiados para la edad.

Las guías de la Federación Mundial de Hemofilia (FMH) recomiendan administrar estas vacunas por vía subcutánea en lugar de por vía intramuscular Se debe aplicar hielo en el lugar de la inyección durante al menos 5 minutos después de la vacunación, y se debe ejercer presión en el sitio durante al menos 10 minutos.⁽²⁶⁾

No se recomienda administrar concentrado de factor antes de la administración de vacunas. Para lactantes que van a someterse a la circuncisión, se recomienda aumentar los niveles circulantes de factor VIII o IX a 80% a 100% antes del procedimiento. Las guías de la FMH también sugieren el uso de un sellador de fibrina como terapia adyuvante.

Como el tratamiento profiláctico domiciliario de la hemofilia se ha convertido en rutina, algunos pacientes han luchado por mantener una adecuada adherencia al tratamiento debido a las dificultades con el acceso venoso y las limitaciones de tiempo.^{(39)(40)(41)(42)(43)} Esto ha llevado al desarrollo de concentrados de factor de vida media prolongada enfocados en reducir la carga del tratamiento a través de la  disminución del número de infusiones requeridas para la terapia profiláctica. Se han desarrollado recientemente concentrados de FVIII de vida media prolongada con diferentes estructuras proteicas y procesos de fabricación, incluyendo fusión Fc y PEGilación, que demuestran una modesta prolongación de la vida media del FVIII.^{(44)(45)(46)(47)}