Guías del CINP para el trastorno bipolar resistente al tratamiento

El tratamiento del trastorno bipolar (TB) es quizás el más desafiante de todos los trastornos mentales, con la singular característica de que cada fase necesita un enfoque de tratamiento diferente.

Los trastornos mentales complejos son los que esperan beneficiarse más del desarrollo de guías de tratamiento, que tienen como objetivo ayudar a los médicos y a los formuladores de políticas a tomar decisiones sobre el tratamiento y cuidado de los pacientes.

La literatura sugiere que la depresión es la fase más desafiante. Si es sub-sindromático, los síntomas residuales imponen un mayor riesgo de recaída, discapacidad, y peor resultado general. Por lo tanto, la remisión y la recuperación completas deben ser el objetivo final del tratamiento.

Para satisfacer la necesidad de traducción experta de resultados de la investigación en la práctica clínica y en beneficio de los pacientes, el Colegio Internacional de Neuropsicofarmacología (CINP) generó un intento de evaluar críticamente la literatura y proporcionar orientación a los médicos en forma de algoritmo de tratamiento y directrices tan precisas como lo permitieran los datos. El grupo de trabajo estuvo compuesto por expertos con amplia investigación y experiencia clínica en el campo del TB.

El objetivo del estudio fue realizar una revisión sistemática de la literatura sobre (1) la definición de resistencia al tratamiento en el TB, (2) sus correlatos clínicos y (3) neurobiológicos, y (4) las opciones de tratamiento basadas en la evidencia para el TB resistente al tratamiento.

> Definiciones de resistencia al tratamiento en el TB

Hay varios enfoques para definir "respuesta", "remisión", “recuperación”, “recaída” y “recurrencia”. Un punto de partida común es que estas definiciones se aplican a pacientes que recibieron tratamiento con una dosis adecuada de una modalidad de tratamiento eficaz durante un tiempo suficiente. Los pacientes incapaces de tolerar el tratamiento por cualquier motivo así como los pacientes que no cumplen se consideran “pseudorefractarios”.

Algunos autores sugieren que la base es una respuesta inadecuada al tratamiento con litio o una incapacidad para tolerar sus efectos secundarios. Otros consideran una definición diferente en base a la falta de respuesta a carbamazepina o valproato, o a su intolerancia. Una definición más restrictiva exige la falta de respuesta a por lo menos 2 agentes, mientras que otros definen grados más amplios de falta de respuesta al tratamiento (resistencia terciaria).

El primer intento integral definió la manía resistente al tratamiento como manía sin remisión a pesar de la terapia adecuada con al menos 2 agentes antimaníacos (litio, antipsicótico, anticonvulsivo) por al menos 6 semanas con cada agente en ausencia de antidepresivos u otros agentes que elevan el estado de ánimo.

El cambio de humor resistente al tratamiento se definió como el ciclado continuo a pesar del máximo litio tolerado en combinación con valproato o carbamazepina por un período de 3 veces la duración promedio del ciclo, o 6 meses, lo que fuera más largo.

El único intento de graduar la resistencia al tratamiento sugirió la agrupación de los casos resistentes en 3 grupos:
(1) resistencia primaria: inadecuada respuesta al tratamiento con litio (>0,7 mmol/L), valproato o carbamazepina;
(2) resistencia secundaria: respuesta inadecuada a tratamientos secuenciales con 2 estabilizadores del estado de ánimo o un antipsicótico y un estabilizador; y
(3) resistencia terciaria: respuesta inadecuada a tratamientos secuenciales con 3 agentes: cualquier antipsicótico, 2 estabilizadores del estado de ánimo y un antipsicótico, 2 antipsicóticos y un estabilizador, o 3 estabilizadores.

Otra definición se basó en la suposición de que el litio a ≥ 0,8 mmol/L por al menos 6 semanas debería ser la primera línea de tratamiento para la depresión bipolar (DB) si un paciente no está con un estabilizador del ánimo, y si el litio falla, la adición de lamotrigina, carbamazepina, valproato, antidepresivos no tricíclicos, o un  antipsicótico atípico como la olanzapina podría ser una opción de segunda línea razonable.

e propuso además un sistema de 4 niveles para la resistencia al tratamiento, que comprende las siguientes etapas:

Etapa I: falla de monoterapia con litio, anticonvulsivantes o antipsicóticos atípicos a dosis y duración adecuadas;
Etapa II: Etapa I más falla de combinación de 2 medicamentos, litio, o anticonvulsivo y antipsicótico atípico;
Etapa III: Etapa II más falla de diferentes fármacos adyuvantes; y
Etapa IV: Etapa III más neuroestimulación.

La depresión resistente del TB-I o TB-II se definió como la imposibilidad de alcanzar la remisión con litio dosificado adecuadamente o con otros tratamientos adecuados para estabilizar el estado de ánimo, más lamotrigina o quetiapina como monoterapia.

A la fecha, las definiciones de la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares son las más completas y actualizadas y utilizan tanto un enfoque sindrómico (en base a los criterios del DSM) como sintomático (en base a escalas de calificación). Estas recomiendan el uso de pasos incrementales de mejoría de los síntomas (<25%, 25–49%, 50–74%, 75–100%) para definir la respuesta.

Proponen múltiples puntos de corte para la definición de remisión, siendo el más estricto <6 para la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HDRS)-17 y la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) y <5 para la Escala de Calificación de Manía en Jóvenes (YMRS) para depresión y manía, respectivamente. Estos criterios permiten la inclusión de estados subsindrómicos que son muy importantes para el fracaso de la recuperación funcional en el TB.

La definición de estados subsindrómicos es utilizada también para la definición de Cambio Afectivo Emergente del Tratamiento. Se definió "recuperación" como una remisión sostenida después de al menos 8 semanas, similar al enfoque de la AMA (Asociación Americana de Psiquiatría).

Otra propuesta fue que el TB resistente al tratamiento debería poder conceptualizarse como la falta de respuesta a al menos 2 intentos de medicación diferente con dosis y duración adecuadas dentro de una fase específica de la enfermedad bipolar, o por “avance” de síntomas que surgen a pesar de tratamientos de mantenimiento aparentemente efectivos.

El intento más reciente fue definir la resistencia al tratamiento como el fracaso para alcanzar la remisión sintomática sostenida por 8 semanas consecutivas después de 2 tratamientos diferentes, a dosis adecuadas, con al menos 2 tratamientos de monoterapia o al menos 1 tratamiento con monoterapia y otro tratamiento combinado. También introdujo el término “TB resistente a múltiples tratamientos” después del fracaso de ensayos adicionales con al menos un antidepresivo, un tratamiento psicológico y un curso de terapia electroconvulsiva (TEC).

Considerando lo anterior, la definición de la Sociedad Internacional para Trastornos Bipolares es un buen punto de partida, aunque los autores sugieren que son necesarias consideraciones adicionales. Una cuestión clave es que la falta de respuesta debe ser considerada sólo después del tratamiento según la mejor evidencia disponible.

> Correlatos clínicos de la resistencia al tratamiento

Varios estudios sugirieron que ocurre algún tipo de progresión no uniforme durante el curso a largo plazo de la enfermedad que contribuye a la resistencia al tratamiento.

Las características clínicas de los pacientes resistentes al tratamiento son la presencia frecuente de ciclado rápido, otras formas de ciclado, depresión crónica, estados mixtos, y ansiedad. Otras características incluyen melancolía, comorbilidad con fobia social, riesgo suicida e intensidad severa del episodio depresivo actual, dificultades cognitivas y trastornos del sueño.

Otras características que podrían distinguir entre TB resistente y no resistente incluyen ser mujer o adulto mayor, mayor edad al inicio de la enfermedad, depresión familiar, empleo no remunerado, mayor número de factores estresantes, condiciones médicas, perfil de personalidad y temperamento diferente y uso regular de benzodiazepinas.

El consumo de sustancias y el estilo de vida poco saludable también podrían contribuir, aunque faltan datos. En general, los datos son de baja calidad y se desconoce si el cuadro clínico es útil para predecir la respuesta al tratamiento.

> Correlatos neurobiológicos de la resistencia al tratamiento

Solo 3 estudios informaron sobre posibles correlaciones neurobiológicas de resistencia al tratamiento e identificaron antecedentes familiares de trastornos afectivos y anomalías electroencefalográficas  como factores de riesgo, mientras que los mecanismos de neuroinflamación parecen promover la progresión hacia la resistencia al tratamiento.

> Tratamiento del TB resistente

• Manía Aguda Resistente. En general, hay una sorprendente escasez de investigaciones sobre casos resistentes, y los estudios existentes son pequeños e insuficientemente controlados y en muchos los hallazgos siguen siendo preliminares.

Datos controlados sugieren que en pacientes resistentes (principalmente) a litio, valproato o carbamazepina, es beneficioso agregar aripiprazol, asenapina, ácido fólico, quetiapina o valnoctamida. La siguiente opción debería ser agregar haloperidol, olanzapina o fenitoína. Los datos no son concluyentes con respecto a alopurinol, carbamazepina, clozapina, TEC, leviracetam, L-tiroxina, oxcarbazepina y pregabalina.