Antecedentes

Las pacientes con preeclampsia muestran aumentos en la producción de leptina placentaria en la mitad de la gestación y un aumento asociado en los niveles de leptina en plasma al final de la gestación. Se desconocen las consecuencias de los aumentos en la producción de leptina durante la gestación a mediados y finales del embarazo.

Nuestro trabajo anterior indica que la infusión de leptina induce la disfunción endotelial en ratones hembra no embarazadas a través de la producción de aldosterona mediada por leptina y la activación del receptor de mineralocorticoides endoteliales (ECMR), que se elimina mediante la eliminación de ECMR.

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la infusión de leptina a mitad de la gestación induce disfunción endotelial e hipertensión, características de la preeclampsia clínica, que se previenen con la eliminación de ECMR.

Métodos:

La leptina se infundió a través de una bomba miniosmótica (0,9 mg/kg por día) en ratones ECMR intactos (WT) y compañeros de camada con deleción ECMR (KO) en el día de la gestación (GD).

Resultados:

La infusión de leptina disminuyó el peso fetal y la eficiencia placentaria en ratones WT en comparación con el vehículo WT+. El registro de radiotelemetría demostró que la presión arterial aumentó en ratones WT infundidos con leptina durante la infusión. La infusión de leptina redujo las respuestas de relajación dependientes del endotelio a la acetilcolina (ACh) tanto en los vasos de resistencia (mesentérica de segundo orden) como en los de conducto (aorta) en ratones preñados WT.

La infusión de leptina aumentó la producción placentaria de ET-1 (endotelina-1) evidenciada por el aumento de las expresiones de PPET-1 (preproendotelina-1) y ECE-1 (enzima convertidora de endotelina-1) en ratones WT.

La expresión de la aldosterona sintasa suprarrenal (CYP11B2) y del receptor b de angiotensina II tipo 1 (AT1Rb) aumentó con la infusión de leptina en ratones WT preñados. Los ratones preñados KO demostraron protección contra las reducciones inducidas por la leptina en el peso de las crías, la eficiencia placentaria, el aumento de la PA y la disfunción endotelial.

Conclusiones:

En conjunto, estos datos indican que la infusión de leptina en la mitad de la gestación induce disfunción endotelial, hipertensión y restricción del crecimiento fetal en ratones preñados, que se elimina mediante la eliminación de ECMR.

Comentarios

Antes de que nazca un bebé, los problemas críticos de la cadena de suministro con la nutrición y el oxígeno pueden provocar un nacimiento prematuro o incluso la muerte y aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular de por vida para el niño y la madre.

Los científicos han descubierto que un aumento en la mitad de la gestación en la hormona leptina, que la mayoría asociamos con la supresión del apetito, produce una disfunción problemática de los vasos sanguíneos y una restricción del crecimiento del bebé en la preeclampsia que pone en riesgo a la madre y al bebé.

Se sabe que alrededor de las 20 semanas de embarazo, las mujeres con preeclampsia experimentan un aumento en la producción de leptina por parte de la placenta, pero se desconocen las consecuencias.

“Está surgiendo como un marcador de preeclampsia”, dice la Dra. Jessica Faulkner, fisióloga vascular del Departamento de Fisiología del Colegio Médico de Georgia y autora correspondiente del estudio en la revista Hypertension.

La leptina, producida principalmente por las células grasas, también es producida por el órgano temporal, la placenta, que permite a la madre suministrar nutrientes y oxígeno a su bebé en desarrollo, dice Faulkner. Los niveles de leptina aumentan constantemente en un embarazo saludable, pero no está claro específicamente qué hace la leptina incluso normalmente en este escenario. Existe alguna evidencia de que es un sensor de nutrientes naturales en la reproducción o tal vez una forma de permitir el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y/o estimular la hormona del crecimiento para el desarrollo normal.

“Pero en pacientes con preeclampsia, los niveles de leptina aumentan más de lo que deberían”, dice Faulkner.

La nueva investigación que analiza el impacto muestra por primera vez que el aumento de la leptina provoca una disfunción endotelial en la que los vasos sanguíneos se contraen, su capacidad para relajarse se ve afectada y el crecimiento del bebé se restringe.

Cuando los científicos inhibieron el precursor del óxido nítrico, un potente dilatador natural de los vasos sanguíneos, como ocurre con la hipertensión, prácticamente replica el efecto del aumento de la leptina en la mitad de la gestación.

Para empeorar las cosas, los científicos también tienen evidencia de que la leptina juega un papel en el aumento de los niveles de la endotelina 1 constrictor de los vasos sanguíneos.

Por el contrario, cuando eliminaron el receptor de la aldosterona, en este caso los receptores de mineralocorticoides en la superficie de las células que recubren los vasos sanguíneos, la disfunción endotelial no ocurrió, dice el Dr. Eric Belin de Chantemele, fisiólogo del Centro de Biología Vascular de MCG y autor del artículo.

“Creemos que lo que sucede en las pacientes con preeclampsia es que la placenta no se forma correctamente”, dice Faulkner. “A mitad de la gestación, el crecimiento fetal no está ocurriendo como debería. Creo que la placenta está compensando al aumentar la producción de leptina”, potencialmente con el objetivo de ayudar a estimular un crecimiento más normal. Pero los resultados parecen ser todo lo contrario.

“Puede perjudicar el desarrollo del bebé y aumentar el riesgo de problemas de salud a largo plazo para el bebé y la madre”, dice.

Si bien la leptina se ha asociado con la preeclampsia, este fue el primer estudio que mostró que cuando la leptina aumenta, induce las características clínicas poco saludables de la preeclampsia, dice Belin de Chantemele.

Cuando infundieron leptina en ratones preñados para imitar el aumento que ocurre en la preeclampsia, vieron una reacción en cadena poco saludable con la glándula suprarrenal produciendo más hormona esteroide aldosterona que podría estar aumentando la producción de endotelina 1, también por parte de la placenta.

Su trabajo anterior ha demostrado que fuera del embarazo, una infusión de leptina produce disfunción endotelial. El laboratorio de Belin de Chantemele ha sido pionero en el trabajo que muestra que la leptina derivada de la grasa incita directamente a las glándulas suprarrenales a producir más aldosterona, lo que activa los receptores de mineralocorticoides que se encuentran en todo el cuerpo, especialmente en los vasos sanguíneos de las mujeres, lo cual es importante para los niveles de presión arterial. Los niveles altos de aldosterona son un sello distintivo de la obesidad y una de las principales causas de problemas metabólicos y cardiovasculares.

Ese trabajo les hizo plantear la hipótesis de que la infusión de leptina que ocurre en la mitad de la gestación en la preeclampsia tuvo un impacto similar que la eliminación de los receptores de mineralocorticoides que recubren los vasos sanguíneos podría resolver. Han conectado puntos fisiológicos similares en mujeres jóvenes en las que la obesidad a menudo les roba los primeros años de protección contra las enfermedades cardiovasculares que la mujer suele proporcionar hasta la menopausia.

Estos mismos jugadores probablemente son factores que aumentan el riesgo de problemas cardiovasculares de por vida de la madre, dice Faulkner. “Significa que el sistema está desregulado y eso es básicamente cuando desarrollas una enfermedad”, dice ella.

Sus objetivos incluyen definir mejor las vías para el aumento de la presión arterial y otras disfunciones de los vasos sanguíneos, vías que se pueden abordar durante el embarazo para evitar resultados potencialmente devastadores para la madre y el bebé, de lo que Faulkner caracteriza como "una condición de dos golpes".

Sus hallazgos hasta la fecha indican que las terapias efectivas para proteger mejor a la madre y al bebé podrían ser medicamentos existentes como la eplerenona, un medicamento para la presión arterial que se une al receptor de mineralocorticoides y reduce de manera efectiva el efecto de niveles más altos de aldosterona, dicen los científicos.

Es probable que los problemas comiencen con la placenta y el flujo de sangre potencialmente inadecuado al órgano temporal al principio de su desarrollo y la falla posterior del desarrollo de los grandes vasos sanguíneos que se convierten en el pasaje de nutrientes y oxígeno de la madre al bebé.

Se sabe que en la preeclampsia hay problemas como la disminución de la secreción del factor de crecimiento placentario. La conclusión parece ser que en la mitad de la gestación, la placenta ya no puede sostener adecuadamente al bebé, lo que puede ser la razón por la que secreta leptina, posiblemente en un esfuerzo por estimular su propio crecimiento y el desarrollo fetal normal, pero en realidad contribuye a la salud cardiovascular y consecuencias fetales, informan los científicos, incluido el aumento de la presión arterial de la madre.

“Desafortunadamente, las tasas de preeclampsia están aumentando”, dice Faulkner, tanto en la cantidad de mujeres embarazadas afectadas como en la gravedad de las mismas. Según un análisis de datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades publicado en enero de este año en el Journal of the American Heart Association, las tasas de hipertensión que surgen durante el embarazo, incluidas la preeclampsia y la hipertensión gestacional, casi se han duplicado en las zonas rurales y áreas urbanas de este país entre 2007 y 2019 y se han acelerado desde 2014. La hipertensión gestacional es un aumento en la presión arterial de una mujer embarazada a mitad de la gestación pero sin signos asociados de proteína en la orina, un signo de insuficiencia renal o marcadores de disfunción placentaria, como se encuentran en la preeclampsia.

Los factores de riesgo incluyen tener más de un feto, presión arterial alta crónica, diabetes tipo 1 o 2, enfermedad renal, trastornos autoinmunes antes del embarazo, así como el uso de fertilización in vitro. Las tasas crecientes de preeclampsia se atribuyen principalmente a la obesidad, que es un factor de riesgo para muchas de estas afecciones y se asocia con niveles altos de aldosterona y leptina, dice Faulkner. Otras veces, las mujeres parecen desarrollar el problema espontáneamente.

Los próximos pasos en la investigación incluyen una mejor comprensión de cómo y por qué la leptina aumenta más de lo que debería, dice Faulkner.

Los científicos cuentan con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud y la Asociación Estadounidense del Corazón.