| Introducción |
La mejor manera de preparar el intestino, entre los pacientes sometidos a cirugía colorrectal electiva, continúa siendo controversial. La preparación mecánica del intestino (PMI) se estableció en la cirugía colorrectal temprana, porque intuitivamente es insondable creer que las heces no tienen efectos nocivos en la curación de una anastomosis [1].
No obstante, no hubo disminución de la infección en el sitio quirúrgico (ISQ) de la incisión hasta 1973, cuando Nichols y col. [2] introdujeron un protocolo de PMI que incorporó neomicina y eritromicina por vía oral. Eso disminuyó la colonización bacteriana, con estudios confirmando una reducción mayor al 50% en la ISQ [3,4], resultando en una amplia introducción de la PMI con antibióticos orales (AO).
Estudios subsiguientes comparando los antibióticos intravenosos (AIV) con los AO demostraron una gran reducción en la infección con los AIV [5,6], aunque no sin alguna controversia [7], resultando en un uso aumentado de los AIV en relación con los AO, especialmente en el Reino Unido. Entre 1977 y 1993, 33 ensayos clínicos randomizados (ECR) confirmaron que la profilaxis requería una buena cobertura contra las bacterias tanto aeróbicas como anaeróbicas [8].
La dificultad de los pacientes para la PMI [9] contribuyó a las cuestiones sobre sus beneficios, y una serie de ECR bien diseñados y de meta-análisis no han demostrado en la actualidad diferencias significativas entre la PMI con AIV (PMI + AIV) y los AIV solos [10,11]. A causa de ello, los protocolos basados en la evidencia de recuperación temprana después de la cirugía, desaconsejan el uso de la PMI entre los pacientes sometidos a cirugía colorrectal [12].
En contraste, en América del Norte, ha habido un énfasis en el uso de la PMI con AIV y AO (PMI + AIV + AO) [13-18]. Hay 2 razones principales para eso.
La primera es una serie de ECR y meta-análisis mostrando que la PMI + AIV + AO tuvo una tasa significativamente más baja de ISQ que las otras opciones [13-17,19]. Desafortunadamente, muchos de esos ECR (pero ciertamente no todos) compararon regímenes de AIV brindando una cobertura incompleta contra bacterias aerobias y anaerobias, con AIV con regímenes de AO brindando cobertura tanto aerobia como anaerobia, no dejando en claro si la reducción de la infección se debe a una mejor cobertura antibiótica, o al uso adicional de AO.
Segundo, en la última década, revisiones de grandes bases de datos utilizando NSQIP (National Surgical Quality Improvement Program) han reportado que la PMI + AIV + AO reduce significativamente la ISQ, las filtraciones anastomóticas (FA), el íleo, y la estadía hospitalaria [17]. Mientras que esos resultados reflejan la práctica en la vida real, también generaron cuestiones.
- ¿Cuál es la calidad de la evidencia en las bases de datos, en comparación con los ECR?
- ¿Están bien emparejados los grupos que se comparan?
Diferencias identificadas en el puntaje ASA (American Society of Anesthesiologists), cáncer diseminado, cirugía laparoscópica, y otros factores de riesgo en favor del grupo de PMI + AIV + AO [16,17] (así como diferencias no conocidas), pueden ser difíciles para controlar en la práctica. Además, no hay datos disponibles sobre la adecuación de la cobertura antibiótica para aerobios y anaerobios entre los grupos que se comparan.
Cuestiones no resueltas han contribuido a diferencias en las prácticas regionales. En lugares de Europa, ha habido un énfasis sobre los AIV sin PMI (que podría resumirse como menos es mejor), mientras que en América del Norte ha habido un uso mayor de la PMI + AIV + AO (que podría resumirse como más es mejor).
En el contexto de interpretaciones conflictivas y diferencias en la práctica, los autores de este trabajo quisieron sintetizar todos los datos disponibles en los ECR. Mientras que los meta-análisis son útiles, sólo pueden comparar 2 opciones utilizando comparaciones por pares.
Para abordar esa controversia, era necesario un análisis inclusivo y metodológicamente sólido de toda la evidencia disponible, que integrara simultáneamente datos que evalúan diferentes opciones para la preparación intestinal y la administración de antibióticos.
Este problema es ideal para un meta-análisis de red (MAR) [20]. Éste puede integrar todas las opciones en una red en donde la evidencia directa de las comparaciones cabeza-a-cabeza, y la evidencia indirecta de las comparaciones vinculadas con la red, son evaluadas. Esto permite comparar estadísticamente y clasificar las diferentes opciones de tratamiento. El presente MAR buscó determinar cómo se clasifican las diferentes estrategias de la PMI y de la administración de antibióticos, en términos de riesgos y beneficios.
| Métodos |
Se efectuó una revisión sistemática de ECR comparando diferentes métodos de preparación intestinal entre pacientes sometidos a cirugía colorrectal electiva, de acuerdo con las guías PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses). El protocolo previo fue publicado en PROSPERO [21].
> Origen de los datos
Se buscó en las bases de datos de MEDLINE, Embase, Cochrane Library (CENTRAL), y Scopus, y en los registros de ensayos (ClinicalTrials.gov y World Health Organization International Clinical Trials Registry). Las bibliografías de los estudios incluidos, guías de práctica clínica, y revisiones sistemáticas, fueron buscadas manualmente para detectar otros artículos relevantes. No hubo limitaciones de lenguaje ni de período de la publicación.
La estrategia de búsqueda se basó en las palabras clave: surgery (cirugía), colorectal (colorrectal), mechanical bowel preparation (preparación mecánica del intestino), y randomized controlled trial (ensayo controlado randomizado). Para capturar los estudios con AO, se buscó los AO por su nombre genérico, y se identificaron todos los AO empleados en los ECR de preparación intestinal.
> Estudios incluidos
Se revisó el uso de AIV, AO, PMI, enemas, y combinaciones de esos tratamientos. Los criterios de exclusión incluyeron: estudios que no eran ECR, estudios enfocados en pacientes pediátricos, y estudios en los que se combinaron los resultados de diferentes intervenciones de preparación intestinal [22].
Dado que la importancia de los antibióticos profilácticos está bien establecida, los ECR comparando un tratamiento con un grupo sin antibióticos fueron excluidos. Para identificar el impacto de las diferencias en la cobertura antibiótica aerobia y anaerobia sobre los resultados [8], fue necesario agrupar los ECR en 3 modelos.
El modelo 1 incluyó todos los ECR, el modelo 2 a todos los ECR con buena cobertura aeróbica y anaeróbica en todos los grupos, tomando en cuenta tanto los AIV como los AO, y el modelo 3 incluyó los ECR con buena cobertura aeróbica y anaeróbica con AIV. Una buena cobertura antibiótica global requirió el criterio de una cobertura efectiva aeróbica y anaeróbica [8], donde la cobertura aeróbica efectiva fue definida en línea con las guías del Clinical and Laboratory Standars Institute [23], y la cobertura anaeróbica efectiva definida como una concentración mínima inhibitoria para inhibir el crecimiento del 90% de la mayoría de los organismos anaerobios, a un factor menor a 16, para la mayoría de los patógenos anaeróbicos, y/o una resistencia general a las bacterias anaeróbicas menor al 20%.
Esa definición de una cobertura anaeróbica efectiva se basó en una revisión de la bibliografía, y en el asesoramiento microbiológico experto del Departamento de Microbiología de la Universidad de Otago, en Dunedin, Nueva Zelanda.
Las opciones para la preparación intestinal fueron:
1. PMI + AIV
2. AIV solamente
3. AIV con una enema (AIV + E)
4. AIV y AO con o sin una enema (AIV + AO ± E)
5. PMI + AIV + AO
a) Con buena cobertura aeróbica y anaeróbica con AIV y AO adicional (PMI + AIV + AO)
b) Con cobertura incompleta con AIV, pero en donde se añadieron AO, lográndose una buena cobertura aeróbica y anaeróbica (PMI + AIVi + AO)
6. PMI y AO (PMI + AO)
7. AO solamente (AO)
Las enemas dadas con la PMI fueron consideradas parte de la PMI. Los estudios tenían que comparar al menos 2 opciones de preparación intestinal.
Los resultados fueron reportados tal como se especificaron en los estudios individuales, y de acuerdo con las siguientes definiciones. Los resultados primarios fueron la ISQ incisional superficial y profunda, y las FA La ISQ fue descrita como la infección de la herida en la mayoría de los ECR.
La FA fue definida como la disrupción clínica de la anastomosis. Un diagnóstico radiológico, sin exteriorización clínica, fue excluido. Los resultados secundarios incluyeron: mortalidad, definida para el período de tiempo reportado, que más comúnmente fue de 30 días.
La ISQ peritoneal profunda o de espacio, fue definida como un absceso intraperitoneal cuando no se identificó una FA. Las infecciones a distancia incluyeron neumonía, infección del tracto urinario, y pirexia de origen desconocido.
La duración de la estadía hospitalaria (DEH), la cantidad de días desde la cirugía hasta el egreso, fue analizada sólo en los estudios realizados después de 1999. El íleo fue definido como dentro de los estudios individuales.
Los principales efectos adversos fueron las náuseas preoperatorias severas, con o sin vómitos, problemas electrolíticos, y problemas cardiorrespiratorios por la PMI; y la diarrea postoperatoria e infección por Clostridium difficile, para los antibióticos. Todas las mediciones fueron registradas como variables dicotómicas (número de eventos), excepto para la DEH, que fue registrada como una variable continua.
| Extracción de datos |
Dos investigadores (B.S y G.A.T) seleccionaron de forma independiente todas las citas y revisaron los resúmenes para su elegibilidad, y extrajeron los datos, siendo resueltas las discrepancias por el autor principal (J.C.W).
Los datos, incluyendo las características del estudio y de los pacientes, detalles de la intervención, y mediciones de resultados, fueron extraídos en formularios desarrollados de la plantilla para extracción de datos de la Cochrane Collaboration [24].
El autor correspondiente fue contactado para clarificar la información, cuando fue necesario. La calidad metodológica de los estudios fue evaluada por 3 revisores (K.C, B.S, y G.A.T), utilizando la herramienta para riesgo de sesgo de la Cochrane Collaboration, para los ECR. Cada dominio fue evaluado como riesgo alto, bajo, o poco claro.
> Síntesis de los datos
Se efectuó un MAR de efectos aleatorios, incluyendo comparaciones directas e indirectas, para determinar el efecto relativo combinado de cada tratamiento, en comparación con cualquier otro tratamiento, para los resultados de interés. Los análisis fueron realizados utilizando un marco frecuentista en el programa Stata, versión 15.1 (StataCorp), con rutinas desarrolladas por Chaimani y col. [25], incluidos los paquetes mvmeta, network y network graphs [26,27].
Los datos categóricos fueron resumidos como odds ratios (OR) con intervalos de confianza (IC) de 95%, y presentados en tablas de clasificación. La clasificación relativa de las diferentes preparaciones intestinales fue estimada para cada resultado, usando la distribución de las probabilidades de clasificación y superficie por debajo de las curvas acumulativas de clasificación (SUCRA) [25]. La heterogeneidad ente estudios fue evaluada utilizando t2.
Cada modelo fue evaluado por inconsistencia global y local. La inconsistencia global fue evaluada valorando la diferencia entre las estimaciones directa e indirecta. La inconsistencia local (factor de inconsistencia) se evaluó para cada bucle cerrado independiente en la red. Se utilizó la división lateral para detectar desacuerdos entre las estimaciones directas e indirectas [29].
Se emplearon gráficos de embudo para evaluar el sesgo de publicación. Se realizó un análisis de conglomerados comparando las clasificaciones SUCRA de las diferentes opciones de preparación intestinal para los 2 resultados primarios, ISQ y FA [30].
Los análisis de sensibilidad para los resultados primarios, incluyeron la evaluación de los estudios con la calidad metodológica más alta y cegamiento del evaluador, la valoración de los resultados para los modelos 1, 2 y 3, y la reasignación de antibióticos de cefalosporina con buena cobertura aerobia y algo anaerobia (cefoxitina y flomoxef) a buena cobertura aerobia y anaerobia. Los análisis de subgrupo de los resultados primarios fueron planificados para el colon ascendente, descendente, y recto.
| Resultados |
De 6834 títulos, 472 resúmenes y 175 artículos, se identificaron 35 elegibles para ECR, incluyendo 8377 pacientes. La evaluación del riesgo de sesgo muestra que en 6 de 7 categorías, la mayoría de los estudios fue puntuada como riesgo bajo o no claro de sesgo.
Dado que el cegamiento del participante no es posible cuando un grupo utiliza PMI, varios estudios de alta calidad se clasificaron como de alto riesgo en ese dominio. El cegamiento de los evaluadores fue bajo, poco claro, y alto, en el 46%, 34%, y 20% de los estudios, respectivamente. Ocho ECR (23%) tuvieron un riesgo alto en cero dominios.
> Resultados primarios
Todos los estudios evaluaron la ISQ e incluyeron 8377 pacientes. Los resultados mostraron buena consistencia entre las mediciones directa e indirecta (c2 = 6,09; P = 0,64), buena consistencia local sin bucles, con un factor de inconsistencia mayor que 1,1, y sin evidencia de sesgo de publicación. La mejor categoría de tratamiento para reducir la ISQ se alcanzó con AIV + AO ± E (probabilidad del 86% de ser la mejor opción de tratamiento), seguida por PMI + AIV + AO (probabilidad del 85% se ser la segunda mejor opción de tratamiento).
En el orden de clasificación, fueron seguidas por AIV solamente, AIV + E, PMI + AIVi + AO, AO solamente, y PMI + AO. Los pacientes tratados con AIV + AO ± E, y con PMI + AIV + AO, tuvieron significativamente menos ISQ que todas las otras opciones de tratamiento.
La PMI + AIV y AIV + E, fueron significativamente mejores que PMI + AO. No hubo diferencia significativa entre AIV + AO ± E (628 pacientes [7%]) y PMI + AIV + AO (925 pacientes [11%]).
Los análisis de sensibilidad, como fueron descritos en Métodos, no cambiaron esos resultados. Hubo datos insuficientes en los ECR reportando separadamente los resultados para la cirugía del colon ascendente, descendente, y recto, para poder realizar los análisis de subgrupo planificados.
El análisis de la FA incluyó 7788 pacientes (93%) en 31 ECR (89%), con buena consistencia y sin evidencia de sesgo de publicación. No hubo diferencias significativas entre las distintas opciones, aunque el AIV + AO ± E (628 pacientes [7%]) y la PMI + AIV + AO (908 pacientes [11%]) tuvieron tasas más bajas de FA que las otras opciones. Hubo insuficiente información para evaluar la severidad de la FA [31]. Los análisis de sensibilidad, incluyendo los modelos 1 y 3, no cambiaron esos resultados.
Para evaluar mejor la asociación del AO con la FA, se resumieron los datos en las 4 opciones reportadas por Toh y col. [32], y por Garfinkle y col. [17], PMI + AO, PMI solamente, AO solamente, y ninguna (ni PMI ni AO).
Mientras Toh y col. [32] ignoraron la importancia de los AIV, y las diferencias en las coberturas aeróbica y anaeróbica, el presente análisis incluyó sólo estudios con buena cobertura antibiótica global. El análisis de 7325 pacientes en 27 ECR no mostró diferencias significativas, aunque hubo una tendencia a favor de las opciones con AO.
El diagrama de conglomerados para los resultados primarios, mostró 3 conglomerados donde AIV + AO ± E, y PMI + AIV + AO, formaron un conglomerado caracterizado por asociaciones similares con la ISQ y la FA, que fue superior a las otras opciones de preparación intestinal.
> Resultados secundarios
El MAR mostró buena consistencia y ausencia de diferencias significativas entre las opciones de tratamiento para los siguientes objetivos finales secundarios: mortalidad (5764 pacientes [69%], 23 ECR [66%]); infección peritoneal profunda (7332 pacientes [88%], 29 ECR [83%); neumonía (5340 pacientes [64%], 14 ECR [43%]); infección del tracto urinario (5493 pacientes [66%], 15 ECR [43%]); pirexia de origen desconocido (2780 pacientes [33%], 10 ECR [29%]); y DEH (5801 pacientes [69%], 16 ECR [46%]).
Los resultados para el íleo, efectos adversos de los antibióticos, y efectos adversos de la preparación intestinal, fueron reportados con un número insuficiente para el análisis. No se reportaron diferencias significativas para el íleo.
| Discusión |
El hallazgo principal de este MAR fue que la adición de AIV + AO resultó en una reducción significativa de la ISQ, en más del 50%, en comparación con las otras opciones. Ese fue el caso, tanto con o sin PMI. El hallazgo de que AIV + AO ± E es una excelente opción (quizás la mejor) en la cirugía colorrectal es interesante desde 2 perspectivas.
Primero, evita los efectos adversos potenciales de la PMI completa, mientras que tiene el beneficio de combinar tanto los AIV como los AO.
Segundo, esa opción no ha sido ampliamente utilizada y, por lo tanto, requiere más evaluación. Esta red identificó 5 ECR [33-37] incluyendo los recientes estudios ORALEV [38] y SELECT [39], que evaluaron esa opción.
Estudios de grandes bases de datos, que resumen datos de PMI + AO, PMI solamente, y nada (ni PMI, ni AO), aunque no evaluaron el uso de AIV y las diferencias en la cobertura antibiótica aeróbica y anaeróbica, brindaron también alguna evidencia apoyando el uso de AIV + AO ± E.
El estudio del Veterans Affairs Surgical Quality Improvement Program (VASQIP) [40], mostró una tasa de ISQ del 8,3% para AO, 9,2% para la PMI + AO, y aproximadamente 20% para los grupos sin ningún AO.
En un estudio utilizando datos del NSQIP, Morris y col. [18], mostraron una ISQ del 9,4% para el AO, y de 6,3% para PMI + AO. Similarmente, Garfinkle y col. [17], mostraron que los AO redujeron la ISQ (similar a AIV + AO ± E), comparado con PMI + AO (similar a PMI + AIV + AO). Los resultados de este MAR, el estudio ORALEV de 2020 [38], y la evidencia de grandes bases de datos, resaltan la importancia de esta opción subutilizada.
La ventaja de la PMI + AIV + AO para reducir la ISQ está extensamente apoyada por la bibliografía. Ésta incluye ECR como los reportados en este MAR [19,34,36,41-47], meta-análisis [13-15], y estudios sobre la base de datos NSQIP [16-18].
Este MAR demuestra que las ventajas de la PMI + AIV + AO están también presentes cuando sólo se evalúan los estudios con una buena cobertura antibiótica en todos los grupos que se comparan, confirmando que los AO confieren un beneficio más allá de mejorar el espectro de la cobertura antibiótica.
Con respecto a la FA, no hubo una ventaja significativa a favor de alguna opción. Sin embargo, el AO se asoció con una reducción no significativa de la FA, tanto en este MAR, como cuando se empleó el abordaje utilizado por Toh y col. [32]. Ese resultado, basado en los datos de ECR, es diferente a las conclusiones alcanzadas en estudios de grandes bases de datos [16-18], en donde la FA se redujo significativamente cuando se administraron AO.
La razón para esa diferencia no está clara. Las ventajas importantes de los ECR incluyen la consistencia del protocolo, y la habilidad para controlar los factores desconocidos de confusión a través de la randomización. En el contexto de sólo 908 pacientes (11%) recibiendo PMI + AIV + AO en este análisis, continuará la discusión sobre cómo interpretar mejor esos resultados.
> Limitaciones
Este estudio tiene limitaciones. Una potencial crítica es que es demasiado complejo, comparando muchas opciones de preparación intestinal. Dado que el protocolo incluyó a todos los ECR elegibles, la elección de la opción de preparación intestinal fue determinada por los datos del ECR. Eso tiene la ventaja de documentar la efectividad y clasificación de esos regímenes diferentes. Un desafío fue cómo incorporar mejor todos los ECR en una MAR teniendo en cuenta las diferencias en la cobertura de antibióticos. Eso se logró empleando 3 modelos.
En este artículo, se incluyeron los ECR con buena cobertura antibiótica para aerobios y anaerobios en todos los grupos comparados (modelo 2), en línea con la práctica colorrectal contemporánea.
Con respecto al potencial impacto de los cambios en la práctica con el tiempo sobre el MAR, los resultados para las ISQ y FA fueron consistentemente los mismos, indicando que los cambios, tales como la introducción de la cirugía laparoscópica, impactaron del mismo modo a las diferentes opciones de preparación intestinal comparadas.
Una revisión de todos los ECR puede también tener problemas introducidos por las diferencias en las definiciones y métodos utilizados para diagnosticar los objetivos finales. Cuando los objetivos finales fueron diferentes a las definiciones de este estudio, tal como la FA incluyendo las filtraciones asintomáticas diagnosticadas radiológicamente, esos datos no fueron incluidos en el análisis. Las variaciones, de acuerdo con las definiciones del estudio y aplicadas por igual a todos los grupos comparados, se incluyeron en el análisis.
La debilidad principal del MAR es la cantidad limitada de estudios y pacientes incluidos, con menos de 500 pacientes para 4 de las opciones de preparación intestinal. Con el MAR, es también necesario ser cauteloso en la interpretación de los resultados, cuando una opción con pocos estudios es clasificada en cualquie3ra de los extremos de la red.
Por ejemplo, AIV + AO ± E (5 ECR) presentada como la mejor opción para la ISQ, y AO solamente (1 ECR) como la peor opción. Los datos relativamente limitados (628 pacientes [7%]) en el grupo AIV + AO ± E, era esperado, dado que ha sido evaluado sólo en unos pocos estudios.
No obstante, con la larga historia del uso de la PMI + AIV + AO, y la cantidad de bibliografía discutiéndolo, 925 pacientes (11%) en el grupo PMI + AIV + AO, fue menos de los esperado, y es quizás la principal razón de la discusión en curso alrededor de las ventajas de la PMI + AIV + AO.
Esa debilidad demuestra la necesidad de mayor investigación, incluyendo estudios más grandes con métodos estandarizados para diagnosticar los objetivos finales. Para la ISQ, más ECR examinando el rol de los AIV + AO ± E, y PMI + AIV + AO, entre los pacientes sometidos tanto a cirugía colónica como rectal, están indicados. Microbiológicamente, mientras se conoce que añadiendo AO a la PMI se reduce la concentración bacteriana en el colon [2], el impacto del AO sin la PMI sobre la microflora del colon requiere un estudio adicional.
Los estudios evaluando el rol de las enemas podrían también ser de interés. Además, dado que algunos ECR tienen detalles insuficientes en las secciones de Métodos, no está claro si las enemas fueron utilizadas en la cirugía del colon izquierdo sin PMI. Eso hace más difícil de interpretar los resultados del grupo AIV + E.
Para la FA, ECR más grandes con buena cobertura antibiótica en todos los grupos comparados, y evaluando el impacto de combinar el AIV + AO, clarificará si el AO impacta significativamente las tasas de FA. En contraste, existen buenos datos comparando PMI + AIV y AIV solamente, y no se requieren estudios adicionales comparando esas opciones.
Otra consecuencia de la baja cantidad de pacientes fue la imposibilidad de realizar los subanálisis planificados del colon ascendente, descendente y recto. Además, dado que la mayoría de los datos sobre AIV + AO ± E corresponden a cirugía colónica, esa opción no ha sido aun adecuadamente evaluada en la cirugía rectal.
| Conclusiones |
En conclusión, una revisión de la evidencia de todos los ECR demostró que el añadido de AO a los AIV entre los pacientes sometidos a cirugía colorrectal electiva, puede reducir la ISQ.
Mientras que no hay diferencias significativas en favor de alguna opción para la FA, las opciones asociadas con reducción en la ISQ fueron también clasificadas favorablemente en términos de reducción de la FA. No hubo diferencias convincentes en los resultados secundarios.
Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi