La evolución de la cirugía para las metástasis hepáticas colorrectales

El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común y la tercera causa principal de mortalidad en todo el mundo ^[1]. Aproximadamente la mitad de los pacientes que sufren un cáncer colorrectal desarrollará metástasis hepáticas durante el curso de la enfermedad ^[1,2]. La quimioterapia paliativa fue la única opción para los pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (MHCC) durante muchos años ^[2,3].

Desafortunadamente, el tratamiento sistémico solo, se asocia con resultados devastadores, con tasas de sobrevida a 5 años < 5% [3-5]. Con el tiempo, los avances en la quimioterapia y en la técnica quirúrgica, significaron que la resección hepática se convirtió en una opción válida para los pacientes con MHCC, llevando a una sobrevida a largo plazo con tasas a 5 años del 30% al 40% ^[6-8].

El tratamiento de las MHCC necesita ser considerado como un esfuerzo multidisciplinario, y el desarrollo de un régimen quimioterápico efectivo es un factor esencial que permite la utilización de trasplantes y resecciones hepáticas importantes ^[9].

A pesar del rol eminente de la quimioterapia en el tratamiento de las MHCC, el objetivo de esta revisión es enfocarse en la evolución de las estrategias quirúrgicas centrales en la batalla contra las MHCC, un viaje largo y accidentado, desde la paliación únicamente, hasta el trasplante de hígado en pacientes muy seleccionados.

Los primeros reportes sobre resecciones hepáticas para la enfermedad metastásica datan del final del siglo 19, como lo describieron Keen y col., en 1899 ^[10]. Los primeros reportes detallados sobre cirugía hepática en las MHCC son frecuentemente atribuidos a Richard Cattel en 1940 ^[11,12]. En una revisión comprehensiva, Fineberg y col., reconocieron además resultados pioneros en la primera parte del siglo XX por Wendel (1911), Honjo y Wangesteen (1949), y Lortat-Jacob (1952) ^[13].

A pesar de la actitud ampliamente negativa hacia las resecciones en una enfermedad sistémica en ese entonces, esos estudios tempranos mostraron sorprendentemente resultados promisorios. En ese contexto, Foster y col., publicaron una revisión de 132 resecciones hepáticas en 1970, incluyendo más de 80 pacientes con MHCC ^[14].

Una mortalidad perioperatoria del 6%, junto con tasas de sobrevida a 2 y 5 años del  47% y 21%, respectivamente, fueron resultados excepcionales para esa época, brindando la esperanza de que la resección para las MHCC podría ser aceptada. Alentados por esos resultados, varios grupos continuaron reproduciendo esos resultados favorables en las 2 décadas siguientes, revelando tasas de sobrevida a 5 años, después de la resección de las MHCC, de hasta el 40% ^[4,13-19].

Esos estudios desafiaron cada vez más el paradigma prevalente de que la paliación era la única opción para los pacientes que presentaban MHCC. Pero, la cuestión crucial sobre si la cirugía agregaba un beneficio de sobrevida a la historia natural de la enfermedad, permanecía sin respuesta. Una evaluación crítica de Wagner y col., planteó la preocupación: "La historia natural del cáncer no tratado es el estándar con el que se debe medir la eficacia de cualquier tratamiento" ^[4]. Ese grupo no sólo postulaba que los pacientes con una única MHCC sin tratamiento podían tener una sobrevida a 3 años del 20%, si no que resaltaba el rol esencial de la estadificación precisa y de la selección meticulosa de los pacientes sometidos a resección hepática ^[4].

Varios estudios comparativos desafiaron las afirmaciones de Wagner y col., y encontraron una sobrevida a 5 años extremadamente pobre para las MHCC no tratadas, de entre el 0% y el 4% ^[20-26]. Se hizo aparente que la interpretación y validez de todos esos estudios estaban fuertemente limitadas por su diseño retrospectivo, advirtiendo la necesidad de ensayos randomizados ^[27].

Reportes alentadores de sobrevidas a largo plazo después de resecciones hepáticas por MHCC ya había despertado las expectativas de cirujanos y pacientes. Por lo tanto, una aleatorización de pacientes, reteniendo el tratamiento a 1 grupo de pacientes, se consideró poco ética y nunca se realizó ^[28]. A partir de ello, la cirugía hepática fue – al menos en algunos centros – una opción válida en el espectro de tratamiento de las MHCC.

La evolución de las resecciones hepáticas para las MHCC dependía en gran medida de los logros técnicos en cirugía hepática, particularmente del control de la hemorragia y del conocimiento de la anatomía.

Mientras que las tasas tempranas de mortalidad para las hepatectomías se aproximaban a una marca dramática del 20%, los progresos técnicos mejoraron las cifras por debajo del 5%, como un objetivo aceptable en los centros dedicados a la cirugía hepatobiliar ^[29]. Ese tremendo progreso animó a los cirujanos en ese momento, y los motivó a ampliar el alcance de las resecciones.

Aunque las resecciones hepáticas mayores para las MHCC fueron descritas a comienzos del siglo 20, la opinión prevalente era que los pacientes con metástasis hepáticas solitarias podían ser idealmente los que se beneficiaran con la cirugía ^[17].

En 1970, Wilson y col., presentaron resultados favorables para pacientes resecados con una única MHCC, y pobres resultados oncológicos si se habían resecado múltiples metástasis ^[17]. Aunque el rol de la cirugía para las MHCC se volvió ampliamente aceptado, surgió una cuestión relevante: ¿Qué paciente debía ser resecado?

Con imágenes transversales cada vez más precisas, el enfoque pasó de las limitaciones técnicas a la meticulosa selección de pacientes. Los criterios de resecabilidad inicialmente utilizados consistían principalmente en el patrón de diseminación y tamaño de las metástasis.

En esa era de “criterios de resecabilidad enfocados en la enfermedad”, el tamaño del tumor, más de 4 lesiones, y la enfermedad multilobar y extrahepática, fueron considerados contraindicaciones para la cirugía ^[30,31]. El cumplimiento de ese criterio se atribuyó a aumentar las tasas de resección con margen libre (R0) y, consecuentemente, permitir una tasa de sobrevida a 5 años de más del 20% ^[31].

Al mismo tiempo que esos avances quirúrgicos, otro elemento crucial en la lucha contra las MHCC, la quimioterapia sistémica, fue evolucionando constantemente. En 1996, el grupo alrededor de Henri Bismuth empujó los límites de la resecabilidad mediante la “reducción del estadio” de una enfermedad previamente irresecable, empleando regímenes  de quimioterapia basados en 5-fluoruracilo y oxiplatino ^[30].

Ese tratamiento multimodal de una enfermedad previamente irresecable, resultó en una sobrevida favorable del 40%. Esos resultados promisorios de modalidades combinadas de tratamiento contra las MHCC, cirugía y tratamiento sistémico, significó que los criterios de resecabilidad tenían que ser reconsiderados ^[18,32].

Tradicionalmente, un margen de 1 cm ha sido considerado crucial para una resección R0 ^[31]. Con el tiempo, quedó claro que los márgenes "subcentimétricos" muestran resultados favorables similares, y no deben impedir que los pacientes realicen una resección hepática ^[33,34]. Esa nueva interpretación de la resección R0 empujó aún más la extensión de las resecciones, y la resecabilidad cambió desde una perspectiva “enfocada en la enfermedad” a un enfoque en el remanente hepático futuro (RHF).

Independientemente del número y tamaño de las metástasis, un RHF funcionalmente suficiente, con el flujo de entrada y salida conservados, así como el drenaje biliar, se convirtió en la única limitación para las resecciones hepáticas ^[35,36].

En volumetría hepática, un RHF de aproximadamente el 30% del volumen inicial del hígado, se ha vuelto ampliamente aceptado como el punto de corte para resecciones hepáticas seguras en un hígado sano ^[37]. En hígados con exposición extensa a quimioterapia y/o enfermedad hepática subyacente (esteatosis, fibrosis, cirrosis), un RHF del 40% o 50% debería ser considerado ^[37].

Desafortunadamente, una porción considerable de pacientes sufre una enfermedad bilobar extensa, que excede los límites de un RHF suficiente. Cirujanos innovadores trataron de vencer ese obstáculo tomando la ventaja de la capacidad de regeneración del hígado.

Como se sabe desde el mito de Prometeo, los griegos antiguos ya estaban familiarizados con el fenómeno de la regeneración hepática ^[38]. No obstante, pasó hasta 1920 hasta la primera prueba experimental de que la regeneración hepática ocurre en los hígados en donde estaba disponible la ligadura de la vena porta (LVP) contralateral ^[39].

Rous y Larimore, del Rockefeller Institute, de Nueva York, usando un modelo animal (conejo), pudieron demostrar claramente el crecimiento compensatorio del hígado derecho después de ligar la vena porta izquierda, y el correspondiente encogimiento del hígado izquierdo, en unas pocas semanas ^[39]. Como la cirugía hepática estaba luchando en ese momento con problemas técnicos, en lugar de las limitaciones resultantes de un RHF insuficiente, ese concepto no se siguió durante muchas décadas.

A finales de la década de 1980, Masatoshi Makuuchi, del National Cancer Center, en Tokio, hizo una observación similar en pacientes con colangiocarcinoma perihiliar e invasión de la vena porta ^[40]. Observó atrofia ipsilateral del hemi-hígado afectado, y la correspondiente hipertrofia contralateral, como reacción del hígado para preservar la función hepática.

Ese grupo sugirió el uso intencional de esa derivación del flujo portal preoperatoriamente, mediante la embolización de la vena porta para inducir la hipertrofia hepática, lo que es ampliamente conocido como embolización de la vena porta (EVP) ^[40].

En la actualidad, la EVP percutánea puede ser considerada una intervención segura con una tasa baja de complicaciones, siendo generalmente efectuada por radiólogos intetervencionistas. El incremento volumétrico del RHF oscila usualmente entre el 30% y el 40% ^[41,42]. El grupo alrededor de Henri Bismuth presentó su experiencia de 10 años con la EVP en el contexto de MHCC, en el año 2000 ^[43].

Utilizando una mezcla de enbucrilato y lipiodol, la EVP fue efectuada exitosamente en 30 pacientes. A pesar de una tasa de éxito del 100%, y una mediana para el intervalo de la hipertrofia de 7 semanas, sólo el 63% (n = 19) de los pacientes fue sometido finalmente a resección. Sin embargo, los pacientes que fueron resecados alcanzaron una sobrevida a 5 años del 40%, comparable con la de los pacientes inicialmente resecables.

La hepatectomía en dos etapas (HDE), con y sin oclusión de la vena porta (EVP o LVP), es una estrategia introducida para enfrentar una alta carga tumoral de las MHCC y un RHF insuficiente. Esa estrategia fue descrita primero por Adam y col., en 2000, y consiste en una cirugía en dos etapas. En la primera etapa de la operación, se remueven tantas metástasis como sea posible. Después de un intervalo de 2 a 14 meses, permitiendo la regeneración del  hígado, se realiza la segunda etapa de la operación ^[44].

La mayoría de los casos recibió quimioterapia durante ese período, y los autores reportaron una mediana para la sobrevida global de 31 meses después de la HDE [44]. En contraste con esa “remoción tumoral en etapas” sin oclusión de la vena porta, Jaeck y col., implementaron por primera vez la EVP como un impulso regenerador después de las metastasectomías, como parte de una resección en etapas de las MHCC, en 2004 ^[45].

Belghiti y col., sugirieron un concepto de HDE en donde las metastasectomías contralaterales (subsecuentemente llamadas “limpieza”), son combinadas con una LVP ipsilateral en la etapa I ^[46]. Ese grupo incluso combinó la LVP y la limpieza del RHF, con la resección del tumor primario de origen colorrectal o neuroendócrino.

Ese estudio consistió en 20 pacientes (12 con MHCC y 8 con metástasis hepáticas neuroendócrinas), de los que 15 pacientes (75%) fueron sometidos a la completitud de la hepatectomía en la segunda etapa. Dado que no ocurrieron complicaciones mayores, esa nueva estrategia pareció ser segura y factible ^[46].

Comparando el grado de hipertrofia de la EVP y la LVP antes de la cirugía en 2 etapas, el aumento del volumen hepático fue del 35% después de la EVP, y del 38% después de la LVP [41]. El uso de la HDE inspiró rápidamente a los cirujanos hepatobiliares de todo el mundo, y esos resultados fueron reproducidos subsecuentemente en varios estudios ^{[43,45,47-58]}. Globalmente, aproximadamente el 70% de los pacientes completó la resección, resultando en una sobrevida a 5 años del 42% ^[59].

El desarrollo de la HDE fue un gran éxito, empujando aún más los límites de la resecabilidad. En cambio, una tasa de resección del 70% deja aún un 30% de pacientes irresecable. Las principales razones para la falla en completar una HDE son el crecimiento de la masa tumoral hepática durante el intervalo, y el aumento insuficiente del volumen del RHF ^[59].

En la mayoría de los reportes, el intervalo entre la oclusión de la vena porta y la resección está entre las 6 y 8 semanas. Varios autores plantearon preocupaciones sobre que inducir la hipertrofia hepática vía un estímulo regenerativo, puede aumentar también el crecimiento del tumor durante el intervalo ^[60-62].

Es cierto que la mayoría de esos estudios tienen muestras de pequeño tamaño y son de naturaleza retrospectiva, pero aún así se estableció el concepto de quimioterapia después de la oclusión de la vena porta, para prevenir un posible crecimiento tumoral durante los intervalos ^[43,63].

Aún así, algunos grupos expresaron su preocupación de que la quimioterapia de "intervalo" pueda afectar la regeneración del hígado ^[64-66]. Sin embargo, eso no pudo ser probado, porque las tasas de resección para la HDE permanecieron en un rango similar, tanto para aquellos que recibieron quimioterapia durante el intervalo como para los que no ^[43,59].

En 2007, un grupo en Alemania desarrolló una estrategia novedosa en el manejo de las MHCC, combinando la ligadura de la vena porta derecha con la resección parenquimatosa, durante la etapa 1 de una hepatectomía por etapas ^[67]. Esa resección parenquimatosa adicional resultó en una hipertrofia hepática acelerada y permitió la completitud de la hepatectomía dentro de la semana del procedimiento inicial ^[68.69].

Dentro de la comunidad hepatobiliopancreática (HBP), esa estrategia novedosa generó la esperanza de que muchos pacientes pudieran ser susceptibles de resección, comparado con la HDE convencional ^[68]. Lang y col., presentaron 3 casos usando esa nueva estrategia en 2011 ^[67].

Poco después, los resultados del primer estudio multicéntrico investigando los resultados del procedimiento, que inicialmente fue llamado “división in situ”, fueron publicados por Schnitzbauer y col. ^[68].

Ese estudio pionero demostró un 74% de hipertrofia del RHF después de una mediana de 9 días, y una tasa de resecabilidad por etapas del 100%, en neoplasias que de otro modo serían irresecables ^[68]. Subsecuentemente, de Santibáñez y Clavien sugirieron el acrónimo ALPPS (por Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy), para ese novedoso procedimiento, que finalmente fue adoptado en la bibliografía HBP [69].

A pesar de la excitación resultante de una regeneración hepática sin precedentes después de la ALPPS, algunos fueron escépticos sobre el procedimiento debido a los reportes iniciales con alta mortalidad ^[68-70].

Por lo tanto, se realizaron esfuerzos para hacer el procedimiento menos invasivo y superar las preocupaciones sobre seguridad. La transección parenquimatosa o los abordajes reemplazando la sección con un torniquete, mostraron resultados promisorios, con tasas de complicaciones significativamente más bajas, e hipertrofia hepática comparable ^[71-75]. Alternativamente, las variantes laparoscópicas, y la utilización de radiofrecuencia para imitar la sección parenquimatosa, la llamada R-ALPPS, han sido reportadas con resultados alentadores ^[76,77].