Uso preoperatorio de estatinas y mortalidad a 90 días después de cirugía no cardíaca

Las estatinas, que inhiben la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A, son las drogas más comúnmente prescriptas mundialmente ^[1]. Las estatinas reducen el riesgo cardiovascular al disminuir los niveles del colesterol sérico ^[2], y tienen efectos antiinflamatorios, antitrombóticos, e inmunomoduladores ^[3,4]. Colectivamente, esos efectos son llamados “efecto pleiotrófico” ^[5], que se sabe que mejora los resultados de varias enfermedades ^[6]. El impacto del efecto pleiotrófico de la terapia estatínica sobre los resultados postoperatorios ha sido investigado previamente en varios estudios ^[7,8].

Un reciente meta-análisis de ensayos controlados randomizados (ECR) efectuado por Putzu y col., indicó que la terapia perioperatoria con estatinas protege contra el infarto de miocardio postoperatorio después de cirugía no cardíaca ^[7]. No obstante, el meta-análisis concluyó que el efecto de la terapia estatínica perioperatoria sobre la mortalidad seguía siendo controvertido ^[7].

Estudios observacionales han reportado que la terapia perioperatoria con estatinas se asoció con tasas de mortalidad más bajas después del reemplazo de la válvula aórtica ^[9], y que esa asociación fue dosis-dependiente ^[10].

En relación con las cirugías no cardíacas, London y col. ^[11], reportaron que el uso perioperatorio de estatinas se asoció con una reducción de la mortalidad, por todas las causas, dentro de los 30 días, y de las complicaciones graves, durante un estudio observacional del Veterans Affairs Surgical Quality Improvement Program (VASQIP).

Sin embargo, aún están faltando datos relacionados con el efecto perioperatorio de la terapia estatínica para la sobrevida intermedia después de la cirugía no cardíaca, como la sobrevida a 90 días, por lo que se necesitan estudios adicionales.

Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre el uso preadmisión de estatinas y la mortalidad por todas las causas, dentro de los 90 días, después de cirugía electiva no cardíaca planificada, en pacientes adultos. También examinaron si esa asociación podría variar de acuerdo con el tipo o dosis de la estatina.

> Diseño y entorno del estudio

Este estudio retrospectivo de cohorte, que fue realizado en un único hospital académico terciario, fue aprobado por el Institutional Review Board (IRB) del Seoul National University Bundang Hospital (SNUBH) (Número de aprobación del IRB: B-1904/532-007). Debido al diseño retrospectivo de la cohorte, que analizó los registros médicos de los pacientes que ya habían completado su tratamiento, el IRB dispensó el requerimiento de obtener el consentimiento informado de los pacientes.

> Origen de los datos

Los datos fueron obtenidos de los registros médicos electrónicos almacenados en el Bundang Hospital Electronic System for Total Care (BEST-Care) en el SNUBH ^[12]. Los datos relacionados con la fecha de muerte hasta el 30 de abril de 2019, para todos los pacientes, incluidos aquellos perdidos durante el seguimiento, fueron recolectados de la base de datos del Ministerio del Interior y Seguridad.

Como agencia del gobierno central en Corea del Sur (https: //www.mois.-go.kr/eng/a01/engMain.do), el Ministerio del Interior y Seguridad puede otorgar a los investigadores acceso a una base de datos nacional que registra todas las muertes. Se usaron los códigos de diagnóstico de la International Classification of Diseases 10^th edition (ICD-10), en el sistema de registros electrónicos de la salud (BEST-Care), para clasificar las comorbilidades.

> Población del estudio

La población del estudio consistió en pacientes de 18 o más años de edad, que fueron admitidos en el SNUBH, para cirugía electiva planificada no cardíaca, entre enero de 2012 y diciembre de 2018. Si el mismo paciente había sido sometido a ≥ 2 procedimientos quirúrgicos durante el período del estudio, se incluyó sólo la primera cirugía en el análisis; eso se debió a que el diseño del estudio se concentró sobre si la estatina fue prescrita continuadamente durante el período previo a la admisión. Todas las cirugías de emergencia fueron excluidas del análisis.

> Uso preoperatorio de estatina (variable de exposición)

En el SNUBH, se requiere que todos los pacientes reporten a sus médicos el tipo y dosis de cualquier medicación prescrita que estén utilizando antes de la admisión. Los antecedentes de la medicación preadmisión son registrados en un registro inicial de información, que es almacenado en el sistema de historia clínica electrónica.

Basado en el registro inicial de información, se definió a los usuarios preadmisión de estatinas como pacientes a los que se les había prescrito e instruido para usar regularmente estatinas, por al menos 1 mes antes de la admisión. Todos los otros pacientes fueron clasificados como no usuarios de estatinas. Si el paciente no era capaz de brindar datos sobre los antecedentes de medicación de hospitalizaciones previas, entonces se obtuvo la confirmación del departamento de farmacia.

Las estatinas fueron clasificadas de acuerdo con sus componentes farmacológicos como: atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pitavastatina, u otras estatinas (pravastatina, fluvastatina, y lovastatina). La intensidad de la dosis diaria de estatina fue clasificada como baja, moderada o alta, basado en las guías del American College of Cardiology/American Heart Association ^[13].

Para la cirugía no cardíaca electiva, la estatina fue administrada hasta la mañana del día de la operación, y fue generalmente continuada para aquellos en el grupo de estatinas, desde el día postoperatorio 1 o 2. Sin embargo, el uso de estatina fue algunas veces interrumpido, particularmente en pacientes que eran incapaces de tomarlas oralmente o enteralmente.

> Objetivos finales del estudio

El objetivo final primario fue la mortalidad por todas las causas a 90 días, que fue definido como cualquier mortalidad dentro de los 90 días de la fecha de la cirugía no cardíaca. La sobrevida global, que fue calculada como el período entre la fecha de la cirugía no cardíaca y la fecha de muerte, o el 30 de abril de 2019 (la última fecha de sobrevida confirmada), fue el objetivo final secundario.

> Posibles factores de confusión

Los siguientes datos fueron recolectados como covariables: características físicas (edad, sexo, índice de masa corporal [IMC; kg/m²]; información relacionada con el estatus socio-económico (tipo de seguro, raza, empleo, logro educativo más alto, y estado marital); comorbilidad preoperatoria (estatus físico según la American Society of Anesthesiologist, índice de comorbilidad de Charlson ^[14], y cáncer); características relacionadas con la cirugía (duración de la anestesia y de la cirugía, tipo de anestesia, año de la cirugía, y puntaje de la unidad de valor relativo total (UVR); y uso preoperatorio de medicación antihipertensiva (bloqueador de los canales de calcio, beta-bloqueadores, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores del receptor de angiotensina II, tiazida, y furosemida).

El tipo de seguro fue categorizado como el programa de beneficiarios de ayuda médica, o el programa nacional de seguro médico. Los pacientes enrolados en el programa de beneficiarios de ayuda médica son clasificados como teniendo un ingreso bajo, y la mayoría de sus cargos hospitalarios son pagados por el gobierno.

Contrariamente, para los pacientes enrolados en el programa nacional de seguro médico, sólo los dos tercios de sus cargos hospitalarios son pagados por el gobierno. Se obtuvieron los puntajes totales UVR, que reflejan la complejidad quirúrgica ^[15]. Los puntajes totales UVR para cada cirugía representan los 3 componentes del puntaje UVR: el trabajo del médico (36,1%), gastos de la práctica (62,1%), y gastos por mala praxis (1,8%).

Se pueden obtener en el sitio en Internet del Health Insurance Review and Assessment Service in South Korea. Los puntajes UVR totales, que fueron actualizados en mayo de 2019, fueron los utilizados. En Corea del Sur, los puntajes UVR totales para los procedimientos quirúrgicos fueron calculados como yendo desde 0 (curación simple) a 608.310,9 (trasplante de corazón y pulmón), y fueron divididos en 4 cuartiles (Q1 < 5554; 5554 ≤ Q2 < 11.318; 11.318 ≤ Q3 < 19.735; y Q4 > 19.735).

> Análisis estadístico

Las características basales de los pacientes son presentadas como medias y desvío estándar, o como números y porcentajes. Hubo pérdida de datos para 4 variables: IMC: 3,0% (3378/112.606); puntaje UVR total: 3,7% (4166/112.606); duración de la cirugía: 1,3% (1463/112.606); y anestesia: 0,7% (788/112.606); por lo tanto, se efectuó imputación múltiple para reducir el sesgo, usando PROC MI ^[16], antes del emparejamiento por puntuación de propensión.

Todas las covariables fueron incluidas en el modelo de imputación para mejorar la precisión de generar reemplazos para los valores perdidos. Las imputaciones múltiples fueron realizadas 5 veces, generando 5 conjuntos de datos con el método de especificación totalmente condicional; cada valor perdido en el conjunto original de datos fue reemplazado por el promedio de los 5 valores en cada uno de los 5 conjuntos de datos. Esos 5 conjuntos de datos no fueron incluidos en el modelo de puntuación de propensión; por lo tanto, no fueron utilizados para evaluar la consistencia del emparejamiento por puntuación de propensión.

Después de reemplazar los valores perdidos en las variables, mediante el modelo de imputación múltiple, se realizó el emparejamiento por puntuación de propensión utilizando el método del vecino más cercano, para reducir los factores de confusión en este estudio (relación 1:1 sin reemplazo y calibración de 0,2) ^[17]. Todas las variables fueron incluidas en el modelo de puntuación de propensión, y se efectuó un análisis de regresión logística para calcular el puntaje de propensión como un modelo logístico.

El valor absoluto de la diferencia de medias estandarizada (ADE) se utilizó para evaluar el equilibrio entre el grupo de estatinas y el grupo de no estatinas, antes y después del emparejamiento por puntuación de propensión. Ese valor fue establecido a < 0,1 para balancear los 2 grupos. Después de confirmar que los 2 grupos estaban bien balanceados, se realizó un análisis de regresión logística para la mortalidad a 90 días después de cirugía no cardíaca, en la cohorte con puntaje de propensión.

Seguidamente, el primer análisis de sensibilidad fue un análisis de regresión logística multivariable, efectuado para la mortalidad a 90 días e involucró a toda la cohorte, para determinar si los resultados del puntaje de propensión de la cohorte emparejada eran generalizables a toda la cohorte. Todas las covariables, excepto la duración de la anestesia – para prevenir la multicolinealidad con la duración de la cirugía – fueron incluidas en ese modelo de regresión logística multivariable.

El grupo de estatina fue dividido en 5 subgrupos (atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pitavastatina, y otras estatinas [pravastatina, fluvastatina y lovastatina]), de acuerdo con el tipo de estatina, y fue incluido en otro modelo de regresión logística multivariable para la mortalidad a 90 días, como modelo 2. Asimismo, el grupo de estatina fue dividido en 3 subgrupos de acuerdo con la dosis (baja, moderada, y alta intensidad) y el tipo de estatina, y eso fue incluido en otro modelo de regresión logística multivariable para la mortalidad a 90 días, como modelo 3.

Aunque no hubo multicolinealidad en todos los modelos multivariables en la cohorte completa, las variables relacionadas con el estatus socio-económico pueden ser colineales con las variables asociadas con la iniciación y adherencia a las estatinas ^[18].

Por lo tanto, se realizó como un segundo análisis de sensibilidad, un análisis adicional de regresión logística multivariable para la mortalidad a 90 días, que involucró a todo la cohorte sin incluir las variables relacionadas con el estatus socio-económico (tipo de seguro, etnicidad, empleo, logro educacional más alto, y estatus marital).

Como ya fuera mencionado, cada valor perdido en el conjunto original de datos fue reemplazado por el promedio de los 5 valores en cada uno de los 5 conjuntos de datos imputados, para ser incluido en el modelo de puntaje por propensión. No obstante, el análisis con datos faltantes usando el método de Rubin fue beneficioso, porque analiza con precisión el impacto en este estudio de los datos perdidos ^[19]. Por lo tanto, se efectuaron 5 análisis de regresión logística multivariable para cada uno de los conjuntos de datos por separado, y luego se combinaron los estimados de los resultados de cada análisis para la función agrupada usando los procedimientos PROC MIANALYZE, como un tercer análisis de sensibilidad.

Los resultados de los modelos de regresión logística son presentados como odds ratio (OR) con intervalos de confianza (IC) de 95%; utilizando un factor de inflación de la varianza de < 2,0, se confirmó que no había multicolinealidad en todos los modelos multivariables de toda la cohorte. Adicionalmente, la prueba de Hosmer Lemeshow se realizó para comprobar la bondad de ajuste de los modelos multivariables para toda la cohorte. Se realizó un análisis de características de receptor-operador (ROC, por sus siglas en inglés), para justificar la validez de utilizar análisis de regresión logística para este estudio.

Finalmente, el tiempo global de sobrevida después de cirugía no cardíaca, antes y después del emparejamiento por puntaje de propensión, se presentó empleando las curvas de Kaplan-Meier, y se usó la prueba de log-rank para determinar la significación estadística. Los programas R (versión 3.6.0; Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) y SAS, versión 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC), fueron utilizados para todos los análisis, y una P < 0,05 fue considerada estadísticamente significativa.