Trastornos del espectro del kernicterus

Esta es la era de los trastornos del espectro. La mayor conciencia de las complejidades clínicas de muchas condiciones ha generado una falta de claridad sobre cómo relacionarse con aquellas con manifestaciones parciales de condiciones clásicas. Esto, sumado a la ambigüedad en la terminología, ha creado la necesidad de re-categorizar como trastornos del espectro a aquellas entidades que alguna vez fueron vistas como binarias. Mucho más allá de ofrecer nuevos títulos pegadizos, ver una entidad como un trastorno del espectro permite una comprensión más profunda de la fisiopatología de la afección. Esta revisión se centrará en los trastornos del espectro kernicterus (TEK).

El amplio espectro de manifestaciones clínicas en pacientes con kernicterus nos presenta precisamente la necesidad de aclarar la nomenclatura. En esta revisión, los autores definirán y unificarán los aspectos clínicos y fisiopatológicos de los TEKs y desentrañarán el atolladero terminológico. Proponen centrarse sobre los aspectos más nuevos y controvertidos de los TEK.

Inicialmente, el término “kernicterus” se refería al hallazgo patológico de tinción amarilla de los núcleos profundos del cerebro que era diagnosticado en la autopsia. Pruebas de laboratorio avanzadas, como la respuesta auditiva del tronco encefálico (RATE) y los hallazgos de las imágenes por resonancia magnética (RMI), incluida la hiperintensidad del globo pálido, junto con una mayor atención a la evolución de los signos clínicos, han dado como resultado la capacidad de conferir un diagnóstico clínico de kernicterus sin evidencia patológica absoluta proporcionada sólo en autopsia. La capacidad de proporcionar un diagnóstico clínico para pacientes con kernicterus es especialmente crucial para aquellos bebés que sobreviven y tienen lesiones asociadas a la bilirrubina.

> Encefalopatía/Kernicterus

El síndrome clínico clásico de kernicterus se describe como una tétrada caracterizada por 1) control motor deficiente y movimientos anormales, 2) una alteración del procesamiento auditivo que puede ir acompañado o no de pérdida auditiva, 3) función oculomotora deteriorada, especialmente conocida como la parálisis de la parte ascendente de la mirada vertical (signo del sol poniente), y 4) displasia del esmalte de dientes temporales (de leche). ⁽¹⁾

Sin embargo, con el paso de los años, el término "kernicterus" ha llegado a usarse indistintamente para referirse a pacientes con enfermedades graves y/o o disfunción neurológica leve después de hiperbilirrubinemia grave, bebés con encefalopatía aguda por bilirrubina (EAB) y/o o encefalopatía crónica por bilirrubina (ECB), y/o aquellos individuos con disfunción motora y/o auditiva aislada sin distinguir entre subtipos. ⁽¹⁾⁽²⁾ Los intentos de diferenciar entre los subtipos de kernicterus ha dado lugar a una gran cantidad de términos superpuestos y confusos, incluido el de neurotoxicidad por bilirrubina, EAB, ECB, disfunción neurológica inducida por bilirrubina (DNIB) y neuropatía auditiva.

Reconociendo que el kernicterus es sintomáticamente amplio y diverso, Le Pichon y colaboradores ⁽³⁾ han propuesto que el uso del término “trastornos del espectro kernicterus” puede abarcar todos los aspectos de la neurotoxicidad de la bilirrubina al verlo como una especie de continuo, mientras se usan modificadores para distinguir entre subtipos y grados de severidad.

> Variantes de nomenclatura: pasado, presente y futuro

La encefalopatía aguda por bilirrubina (EAB) describe signos clínicos “agudos” asociados con hiperbilirrubinemia extrema.

Los primeros signos incluyen letargo y mala alimentación, que no son específicos de la encefalopatía por bilirrubina, pero si están asociados con ictericia extrema, pueden presagiar daños neurotóxicos graves. En esta etapa, si la ictericia se trata adecuadamente, la afección puede revertirse. Sin embargo, a medida que avanza el proceso de la enfermedad, se desarrolla un llanto agudo. El tono muscular puede fluctuar entre hipo e hipertonía y, eventualmente, espasmos de los músculos extensores, que pueden manifestarse como arqueamiento de la espalda, opistótono, retrocolis y alteración de la mirada hacia arriba.

En este contexto, el término encefalopatía aguda por bilirrubina (EAB) describe apropiadamente los signos asociados con la neurotoxicidad aguda por bilirrubina en el momento de la exposición, signos que aún pueden ser reversibles siempre que la hiperbilirrubinemia sea adecuada e inmediatamente tratada. Como lo implica la definición, estos signos pueden ser transitorios y por lo tanto no necesariamente predicen el resultado. ^(4)(5)(6) EAB, por lo tanto, no es sinónimo de kernicterus.

La encefalopatía crónica por bilirrubina (ECB) es, en esencia, un nombre inapropiado ya que implica una encefalopatía secundaria a exposición crónica o continua a la bilirrubina. Esto casi nunca es el caso. En realidad, la ECB pretende referirse a las consecuencias a largo plazo de una agresión hiperbilirrubinémica aguda, continuando mucho después de que se haya resuelto la agresión hiperbilirrubinémica aguda.

La disfunción neurológica inducida por bilirrubina (DNIB) es un término particularmente confuso. Por el nombre se podría suponer que DNIB se referiría a todas las condiciones neurológicas secundarias a la exposición a altos niveles de bilirrubina y, de hecho, ha sido utilizado de esta manera por algunos. ^{(2)(3)(7)(8)(9)} Sin embargo, el término DNIB también se ha utilizado para designar únicamente a individuos con daño neurológico relativamente leve debido a la bilirrubina, es decir, kernicterus sutil. ⁽¹⁰⁾ Por último, DNIB también se utiliza para referirse a un sistema de puntuación que caracteriza cuantitativamente las etapas progresivas de la EAB. ^{(11) (12)}

Afectación de un solo ganglio basal: las mejoras en las neuroimágenes han permitido la visualización de anomalías de estructuras aisladas y específicas de los ganglios basales. Las implicaciones clínicas del daño de los ganglios basales únicos aún no están definidas.

Muchos de los términos antes mencionados se han utilizado indistintamente a lo largo de los años, sin reconocer las distinciones más finas en la definición. Al proponer la inclusión del término "TEK", Le Pichon y colaboradores ⁽³⁾ también sugirieron que se abandone la otra terminología confusa y que el término "TEK" debe usarse con modificadores como predominantemente auditivo o predominantemente motor, agudo o crónico, y grave o leve para especificar y describir con mayor precisión la fisiopatología correspondiente. Además, sugirieron centrarse en la clasificación del kernicterus basándose principalmente en los aspectos auditivos y motores de la enfermedad, que se consideran las características clínicas más significativas y fácilmente cuantificables. ⁽³⁾ Los componentes restantes, junto con aspectos adicionales descritos como “kernicterus plus”, se discutirán más adelante.

El TEK se evalúa mediante examen clínico e historia clínica, pruebas neurofisiológicas como RATE (también conocido como respuesta evocada auditiva del tronco encefálico) y técnicas de imagen avanzadas como la resonancia magnética. Shapiro ⁽¹⁾ propuso y validó ⁽¹³⁾ un kit de herramientas de diagnóstico de TEK para evaluar objetivamente la gravedad y mejorar las predicciones pronósticas.

> Subtipos de TEK

Kernicterus motor. El kernicterus motor se caracteriza por trastornos del movimiento extrapiramidal de atetosis (movimientos lentos, de contorsión) distonía (tono anormal, posturas fijas, cocontracción de músculos agonistas y antagonistas), hipo/hipertonía variable, espasticidad, ataxia e incoordinación. La gravedad del TEK motor está determinada por la cantidad y gravedad de estos movimientos involuntarios junto con las limitaciones de los movimientos voluntarios. Por ejemplo, los niños que pueden deambular, aunque con una marcha anormal con o sin andador, y pueden alimentarse por sí mismos tienen TEK motor moderado, mientras que los niños que no deambulan, sin capacidad de alimentarse por sí mismos y con severa restricción del movimiento voluntario tienen TEK motor severo. Los casos más graves de TEK motor incluyen niños sin movimientos voluntarios, con comunicación muy limitada, tanto verbal como no verbal, y con crisis distónicas. Estos niños están prácticamente encerrados.

Trastorno del espectro de la neuropatía auditiva. El sistema auditivo es extremadamente sensible a los efectos de la bilirrubina, que van desde anomalías leves en el procesamiento del habla hasta sordera completa. Como ocurre con muchos aspectos del TEK, las definiciones de disfunción auditiva están cargadas de controversia y por lo tanto son potencialmente confusas. El término “neuropatía” generalmente se refiere a una anomalía de un nervio periférico. Sin embargo, la disfunción auditiva asociada a la bilirrubina incluye lesiones tanto de los nervios periféricos como de los centrales y sus vías centrales. ^{(14) (15)} Kernicterus afecta claramente núcleos auditivos del tronco encefálico ⁽¹⁶⁾ y muy probablemente también el nervio auditivo periférico (modelo animal de rata Gunn), especialmente las grandes fibras mielinizadas que son responsables de la sincronía neuronal. ⁽¹⁷⁾ Clínicamente, el kernicterus auditivo puede variar desde levemente anormal hasta ausencia de RATE acompañado por pérdida auditiva de leve a profunda.

Para complicar aún más las cosas, el trastorno del espectro de la neuropatía auditiva (TENA) también abarca un trastorno de procesamiento auditivo central, es decir, un déficit del sistema nervioso central en las funciones perceptivas, visomotoras y auditivas del habla y el lenguaje a pesar de las puntuaciones de CI normales y la ausencia de pérdida auditiva neurosensorial. ⁽¹⁸⁾ Por lo tanto, parece haber un “TENA funcional” que ocurre ya sea en conjunto con o aparte de la patología neurosensorial.

TEK y prematuridad

Los bebés prematuros tienen un mayor riesgo de sufrir daños en el desarrollo neurológico asociados a la bilirrubina, que a veces ocurren incluso a niveles de bilirrubina que se consideran seguros. Parece que existe una correlación entre la gravedad de la hiperbilirrubinemia neonatal junto con la edad gestacional de exposición y el resultado neurológico, tipo y gravedad. Las ventanas de desarrollo de la vulnerabilidad del sistema nervioso central a la toxicidad de la bilirrubina existen, ^{(1) (19)} y la edad del desarrollo neurológico en el momento de la lesión cerebral por bilirrubina influye en la ubicación del daño neuropatológico selectivo. ^{(20) (21)} De hecho, los bebés prematuros pueden presentar evidencia clínica de kernicterus en los niveles de bilirrubina sérica total (BST) que tradicionalmente se consideraron seguros. ⁽²²⁾

Debido a que el sistema auditivo ascendente se desarrolla antes que las vías de control motor extrapiramidal, los expertos han planteado la hipótesis de que la exposición a niveles elevados de bilirrubina temprano durante el desarrollo puede afectar preferentemente el sistema auditivo. Powers y colaboradores ⁽²³⁾ revisaron 36 casos de kernicterus y descubrieron que la mayoría de los casos de kernicterus predominantemente auditivos ocurrieron en bebés de ≤34 semanas de gestación y con niveles máximos de BST ≤24 mg/dL (410,50 mmol/L).

Mientras que el subtipo de kernicterus predominantemente auditivo prevalece en bebés cuyos niveles de bilirrubina alcanzan su punto máximo a una edad gestacional más temprana, el subtipo de kernicterus con predominio motor generalmente se desarrolla en bebés de más de 34 semanas de gestación. ⁽¹⁾

Por el contrario, Okumura y colaboradores ⁽²⁴⁾ describieron los casos de 8 bebés prematuros que desarrollaron TEK mixto motor y auditivo. Ninguno de los bebés mostró síntomas neurológicos característicos de la EAB clásica durante el período neonatal. ⁽²⁴⁾ Se observó que todos los pacientes tenían deterioro motor extrapiramidal sólo después del alta. La postura distónica y el tono muscular anormal fue reconocido universalmente por primera vez dentro de los 6 meses de edad corregida. Los trastornos del movimiento atético se volvieron aparentes gradualmente. Ningún paciente de su serie pudo sentarse sin apoyo en el último seguimiento. Todos menos uno, también tenían RATE anormales o ausentes, que siempre fueron bilaterales.

La falta de síntomas neurológicos tempranos y agudos es característica de los recién nacidos prematuros con kernicterus.

Es posible que los signos agudos observados en bebés a término, incluidas las anomalías en el nivel de conciencia, tono muscular, movimiento y función del tronco encefálico, como alimentarse y llorar, puede ser más difícil de observar en bebés prematuros que son naturalmente hipotónicos e inactivos. También es posible que los signos neurológicos sean más sutiles o tarden más en desarrollarse al principio de la gestación. De hecho, en la cohorte de Okumura, no sólo no aparecieron signos clínicos desde el principio, sino que tampoco la resonancia magnética durante el período neonatal mostró hallazgos anormales. ⁽²⁴⁾

Se ha sugerido que la naturaleza evolutiva de las anomalías de las señales agravadas por cambios normales del desarrollo en el recién nacido prematuro puede afectar la sensibilidad y especificidad de la señal de los cambios de la RMI durante la fase subaguda. ⁽²⁵⁾ Kitai y colaboradores ⁽²⁶⁾ estudiaron la evolución de los cambios en la RMI a lo largo del tiempo en bebés prematuros con TEK y recomendaron realizar una RMI diagnóstica en bebés prematuros con sospecha de TEK sólo a una edad corregida de 6 a 18 meses.

> Neuropatología/Neuroimagen

La BST es la suma de la bilirrubina conjugada circulante, BNC, más la pequeña fracción de BNC que no está unida a la albúmina y la bilirrubina libre (Bl). La barrera hematoencefálica está diseñada para excluir la entrada de moléculas grandes al sistema nervioso central. Sin embargo, no protege contra la Bl, la fracción de bilirrubina que realmente ingresa al cerebro. Debido a que la Bl es lipófila, este compuesto puede interactuar con lípidos y entran en las células por difusión pasiva. Mientras que generalmente se reconoce que la Bl es responsable de los daños neurológicos, ⁽²⁷⁾ no es fácil de medir. Como tal, el manejo de riesgo clínico se basa principalmente en los niveles de BST.

Incluso una vez que la Bl ingresa al cerebro, su capacidad para causar daño es selectiva, es decir, la bilirrubina tiene propensión a dañar regiones específicas del cerebro durante las ventanas limitada del desarrollo. En las autopsias de bebés que murieron con hiperbilirrubinemia grave, la distribución cerebral de la bilirrubina a menudo era inespecífica. Los intentos de resolver estas observaciones aparentemente contradictorias han sugerido que la selectividad de áreas específicas del cerebro no reside en la distribución sino más bien en la vulnerabilidad de áreas específicas al daño inducido por la bilirrubina durante etapas particulares del desarrollo. ⁽²⁸⁾

Los primeros cambios neuronales (dentro de los primeros días de lesión inducida por bilirrubina) se caracterizan por citoplasma hinchado con pigmento amarillo prominente. Al terminar la primera semana se observa atrofia del globo pálido. También puede haber atrofia del hipocampo, tálamo, hipotálamo y núcleo subtalámico. ⁽²⁹⁾ Brites ⁽¹⁹⁾ describió la muerte neuronal por BNC como derivada de “excitotoxicidad, estrés oxidativo, alteraciones en arborizaciones neuronales, sinaptotoxicidad y apoptosis mediada por alteraciones en la dinámica de las mitocondrias y activación de caspasa." La neurogénesis y las células neurales madres y las neuronas jóvenes son más susceptibles al daño de la BNC en comparación con las neuronas maduras y más viejas, por lo tanto, contribuyen aún más a la mayor vulnerabilidad de los bebés prematuros.

Estos cambios dan como resultado anomalías de la señal, característicamente un aumento crónico, bilateral y simétrico de la señal T2 en el globo pálido y el núcleo subtalámico. Pero, como se describió anteriormente, la naturaleza de estas anomalías de la señal tiende a variar con el tiempo y una RMI normal, especialmente en las primeras etapas, no excluye el diagnóstico de TEK. Sin embargo, en los primeros días después del inicio de la EAB (es decir, la fase subaguda), a menudo hay un aumento de la señal T1 en el globo pálido y núcleo subtalámico, mientras que las imágenes ponderadas en T2 de estas regiones es más sutil y aumenta con el tiempo. ⁽³⁰⁾

> Puntuación DNIB

Se ha desarrollado ⁽¹¹⁾ y verificado ⁽³¹⁾ un sistema de puntuación numérico, el puntaje DNIB, para cuantificar el grado de DNIB. La puntuación consta de una escala de 9 puntos que evalúa el estado mental, el tono muscular y los patrones de llanto. Una puntuación DNIB de 0 es normal, mientras que una puntuación DNIB de 1 a 3, 4 a 6 y 7 a 9 corresponden a EAB leve, moderada y grave, respectivamente.

El Houchi y colaboradores ⁽³²⁾ estudiaron la capacidad predictiva de la puntuación DNIB y encontraron que una puntuación DNIB ≥4 tuvo una especificidad del 87% y una sensibilidad del 97% para predecir un resultado neurológico deficiente, y una especificidad del 87% y sensibilidad del 93% para predecir discapacidad auditiva a largo plazo. Es interesante, sin embargo, que 4 bebés con niveles altos de BST (≥36 mg/dL [615,74 mmol/L]) pero con puntuaciones DNIB bajas tuvieron resultados normales durante el seguimiento.

> Hallazgos asociados con TEK más allá del kernicterus auditivo y motor

Como se mencionó anteriormente, el kernicterus clásico incluye signos clínicos adicionales no especificados en las clasificaciones TEK auditivos o motores. La disfunción oculomotora, particularmente la parálisis de la mirada hacia arriba, y la displasia del esmalte dental están presentes frecuentemente. Además, otros hallazgos asociados con TEK se encuentran a menudo en niños con TEK grave, incluyendo lo siguiente:

• Reflujo gastroesofágico con vómitos que pueden ser bastante severos.

• Fallo de crecimiento como resultado de una combinación de disfasia y deglución descoordinada, junto con mayores necesidades calóricas debido a la distonía. ^{(3) (33)}

• Los trastornos del sueño son un problema casi universal con frecuentes despertares nocturnos y dificultad para mantener el sueño. Estudios recientes en animales y adultos con enfermedad de Parkinson, que puede ser aplicable, implican el papel del globo pálido en el mantenimiento del sueño y el control del sueño y la vigilia. ⁽³³⁾

• El estado distónico con distonía episódica grave y prolongada a menudo es provocado por enfermedades intercurrentes o malestar.

• Condiciones neuroortopédicas como escoliosis y displasia de cadera que ocurren debido a una distonía persistente.

• Pueden ocurrir convulsiones generalizadas durante la EAB, pero a menudo no persisten. Los medicamentos anticonvulsivos generalmente pueden ser suspendidos. Sin embargo, puede haber un aumento general de las convulsiones en niños con kernicterus. ^{(34) (35) (36)} El análisis retrospectivo de los datos del registro de kernicterus de 125 pacientes encontró que 41 pacientes (33%) fueron diagnosticados clínicamente con convulsiones neonatales o sospecha de convulsiones. De los 20 pacientes con datos de seguimiento, 10 tuvieron convulsiones crónicas. Así, 10 (8%) de 125 desarrollaron epilepsia. ⁽³⁶⁾

Cabe señalar que, aunque la actividad distónica episódica puede confundirse fácilmente con convulsiones tónico-clónicas, se puede distinguir de las convulsiones mediante el registro de electroencefalografía por vídeo durante los episodios.

• La evaluación de la función cognitiva es extremadamente desafiante en pacientes con trastornos graves del movimiento y sordera y los pacientes con kernicterus pueden clasificarse incorrectamente como deterioro cognitivo debido a su rostro contorsionado y extremidades retorcidas. Es de destacar, sin embargo, que la neocorteza se salva principalmente en la neurotoxicidad asociada a la bilirrubina y el deterioro cognitivo significativo ocurre sólo en una minoría de pacientes con kernicterus. ⁽³⁷⁾ Un estudio retrospectivo de 17 años de 1.948 reclutas militares israelíes ⁽³⁸⁾ informó sobre el efecto de la hiperbilirrubinemia neonatal sobre la capacidad cognitiva a largo plazo. El análisis de regresión logística ajustado por variables potencialmente confundidoras no encontró asociación lineal directa entre los niveles máximos de bilirrubina neonatal y las puntuaciones de coeficiente intelectual o el rendimiento escolar a los 17 años de edad. Sin embargo, el riesgo de puntuaciones de CI bajas (<85) se encontró que era significativamente mayor (P=0,014) en bebés varones a término con niveles de bilirrubina sérica neonatal superiores a 20 mg/dL (342,08 mmol/L).