Los científicos creen que estimular uno de los receptores ácido biliar puede ayudar a proteger la visión de los recién nacidos prematuros. Se llama farnesoide-X-receptor, o FXR, un receptor de ácidos biliares cuya expresión está significativamente disminuida en dos tipos de células clave afectadas por la retinopatía del prematuro.
Los científicos del Medical College of Georgia tienen pruebas preliminares de que dirigirse a ese receptor podría proporcionar tratamientos más tempranos e impactantes para estos bebés, un proceso que podría acelerarse por el hecho de que los medicamentos que están estudiando ya se usan en personas.
Menaka C. Thounaojam, PhD, científico de la visión que se enfoca en las retinopatías isquémicas en el Departamento de Biología Celular y Anatomía de MCG y el Instituto Culver Vision Discovery de la Universidad de Augusta, es el investigador principal de una nueva subvención de $1.9 millones (R01 EY034568-01) del National Eye Instituto que está permitiendo una mayor exploración de ese potencial.
Una pequeña fracción de bebés prematuros desarrolla retinopatía del prematuro, una de las principales causas de ceguera infantil, que en su forma más grave puede provocar la formación de vasos sanguíneos con fugas que obstruyen aún más la visión en lugar de mejorarla y el desprendimiento de retina.
La clave para el desarrollo normal de los vasos sanguíneos son los astrocitos, normalmente células de soporte en forma de estrella que, por ejemplo, en el ojo en desarrollo secretan factor de crecimiento endotelial vascular o VEGF. Como su nombre lo indica, el VEGF es esencial para el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, y los astrocitos también ayudan a diseñar el patrón de dónde deben ir las células endoteliales, que recubren los vasos sanguíneos, y qué deben hacer cuando lleguen allí.
Pero en el ambiente estresante que puede surgir con el nacimiento prematuro, estos astrocitos esenciales pueden esencialmente autodestruirse, o sufrir apoptosis, y comenzar a enviar el mensaje equivocado a las células endoteliales. “De todos los tipos de células presentes en la retina, las células endoteliales y los astrocitos son los que expresan específicamente este receptor”, dice Thounaojam sobre FXR.
Fue el laboratorio de Thounaojam el que descubrió que la expresión de FXR se reduce en estos dos tipos de células clave frente a la retinopatía del prematuro. “Por eso, el patrón, que se supone que forma y guía a las células endoteliales para que formen vasos sanguíneos normales, no puede guiarlo, por lo que las células endoteliales se confundirán y se producirá un crecimiento descontrolado”, dice Thounaojam.
Según los datos que ya generaron, su hipótesis es que una mejor señalización de FXR puede evitar que los astrocitos mueran y, en consecuencia, las células endoteliales obtendrán la dirección adecuada para desarrollar nuevos vasos sanguíneos funcionales y los bebés tendrán una mejor visión. Ella piensa que hacer de FXR un objetivo podría conducir a una intervención más temprana, en lugar de los enfoques actuales que, por ejemplo, intentan reducir el crecimiento anormal de vasos sanguíneos con tratamiento anti-VEGF o terapia con láser para tratar de detener la progresión de la enfermedad.
Los tratamientos actuales intentan abordar el crecimiento disfuncional de los vasos sanguíneos que ocurre en respuesta a la hipoxia percibida en las retinas de los bebés.
La hipoxia se produce cuando pasan del suplemento de oxígeno necesario para salvar sus vidas al contenido de oxígeno comparativamente bajo en el aire que todos respiramos. El enfoque que persiguen debería comenzar a funcionar en el período de hiperoxia que ocurre con la suplementación con oxígeno, que es cuando debería estar ocurriendo el desarrollo normal de los vasos sanguíneos porque el bebé aún debería estar desarrollándose en la madre. Los científicos sospechan que la expresión reducida y la señalización de FXR que ocurre en la retinopatía del prematuro es clave para la destrucción que ocurre en su lugar y probablemente mejorar su expresión ayudará a reducirla o eliminarla.
Están analizando dos medicamentos que inducen la señalización de FXR, el ácido obeticólico, que ya se prescribe clínicamente para tratar una afección hepática en la que se destruyen los conductos biliares y funciona para aumentar la producción y eliminación de bilis en el hígado, y el ácido quedesoxicólico, un ácido biliar natural que también se usa clínicamente para disolver cálculos biliares. Están analizando el impacto de los medicamentos en diferentes etapas de la retinopatía del prematuro. También quieren explorar más a fondo el papel normal de FXR en la retina y cómo se altera en la retinopatía del prematuro utilizando modelos en los que se ha eliminado FXR de los astrocitos y las células endoteliales.
Los ácidos biliares se producen principalmente en el hígado a partir del colesterol y se liberan a medida que comemos alimentos para ayudar a la digestión y ayudar con cosas como la producción y eliminación del colesterol. Además de esas funciones establecidas, ahora se sabe que los ácidos biliares se fabrican y usan en el ojo.
Thounaojam fue la primera en encontrar ácidos biliares en la retina, un hallazgo que la sorprendió y la entusiasmó, y la llevó a explorar qué hace allí normalmente y en la retinopatía del prematuro.
Tiene pruebas de laboratorio de que, en el ojo, los ácidos biliares pueden ser beneficiosos/protectores en la retinopatía del prematuro. Los beneficios positivos incluyen la protección de las células fotorreceptoras, que capturan la luz y la convierten en una señal, de la degeneración; evitar que las células ganglionares que retroceden para formar el nervio óptico y el cerebro mueran; y cataratas de formarse. Otros han mostrado beneficios similares en la retinopatía diabética. De manera similar, se ha demostrado que FXR protege las neuronas, incluida la reducción de la inflamación y el estrés oxidativo, que también son factores destructivos en la retinopatía del prematuro.
Si bien el papel protector de FXR parece claro en la retinopatía del prematuro, su papel normal, así como los beneficios para aumentar su expresión en esta condición, necesitan más estudio, dice Thounaojam.
Si bien la mayoría de los bebés prematuros no tendrán retinopatía del prematuro, por el momento no hay una buena forma de saber quién la tendrá y quién no, señala Thounaojam. Además, algunos bebés pueden desarrollar problemas como cataratas más adelante sin indicadores tempranos de problemas. Esos efectos potenciales a largo plazo de la señalización FXR son otro ángulo que persigue. También desea conocer cualquier impacto negativo a largo plazo de las terapias que está siguiendo.
“En este momento nos enfocamos en si el bebé tiene retinopatía del prematuro, si el bebé es ciego o no”, dice ella. “Pero aunque el bebé no sea ciego, puede tener otras complicaciones visuales asociadas en la infancia”. Por lo tanto, también está analizando detalles como la agudeza visual, la fuga de los vasos sanguíneos y si los fotorreceptores funcionan bien.
Al igual que sus pulmones y otros órganos, los ojos de un bebé deben estar completamente desarrollados al nacer. Pero algunos bebés que nacen antes de las 40 semanas habituales de gestación pueden necesitar apoyo de oxígeno, como un ventilador, y luego, idealmente, volver a respirar el aire de la habitación lo antes posible, a menudo casi al mismo tiempo que habrían nacido a término. Pero el ventilador proporciona concentraciones de oxígeno más altas que el aire que respiramos, por lo que, por el contrario, puede crear una sensación de falta de oxígeno o hipoxia. Los vasos sanguíneos pueden comenzar a crecer de forma agresiva e incorrecta, obstruyendo aún más la visión en lugar de apoyarla. Los factores de riesgo incluyen cosas como la edad gestacional y el peso al nacer, cuánto tiempo se necesita la suplementación con oxígeno y complicaciones como el síndrome de dificultad respiratoria.
El desarrollo de la retina en un ratón, por el contrario, termina en los días posteriores al nacimiento, lo que permite al científico observar cómo la dinámica de la suplementación con oxígeno seguida por el aire ambiental afecta el desarrollo de los vasos sanguíneos y qué tratamientos ayudan a normalizar el desarrollo.
Thounaojam señala que las terapias potenciales de los ácidos biliares se han explorado durante años. Como ejemplos, la bilis de los osos negros y pardos se usa para eliminar toxinas del cuerpo, detener las convulsiones y mejorar la visión, dice. Los ácidos biliares de estos osos, por ejemplo, tienen niveles relativamente altos de ácido ursodesoxicólico, que se sabe que tiene efectos beneficiosos como la disolución de cálculos biliares y el tratamiento de la cirrosis.