Este documento resume los hallazgos clave de dos ensayos clínicos que investigan los efectos de la terapia con psilocibina en la función cerebral de pacientes con depresión. Además, se identifica un posible biomarcador para la respuesta a la terapia con psilocibina y subraya el potencial de este tratamiento para abordar la depresión.
La depresión es una condición de salud mental muy prevalente, con una incidencia que ha aumentado durante la pandemia de COVID-19. Los antidepresivos actuales muestran modesta eficacia, efectos secundarios no despreciables, problemas de interrupción y altas tasas de recaída, lo que resalta la necesidad de nuevas terapias.
Los pacientes con depresión a menudo exhiben un sesgo cognitivo negativo, caracterizado por pesimismo, poca flexibilidad cognitiva, patrones de pensamiento rígidos y fijaciones negativas sobre sí mismos y el futuro. La investigación por neuroimágenes ha identificado un funcionamiento cerebral anormal en la depresión. Específicamente, se observa:
- Sobreactivación de la red de modo por defecto (DMN): La DMN, asociada con la introspección y el pensamiento autorreferencial, a menudo está hiperactiva en la depresión.
- Implicación de otras redes de orden superior: Las redes asociadas con el control cognitivo y la conmutación de la atención también están implicadas en la depresión.
- Modularidad elevada: Investigaciones previas han encontrado una modularidad de red elevada correlacionada con la gravedad de los síntomas en la depresión.
Al menos seis ensayos clínicos separados han reportado mejoras en los síntomas depresivos con la terapia con psilocibina en los últimos 15 años.
El subtipo de receptor de serotonina 2A (5-HT2A) es el sitio de unión proteómico clave de los fármacos psicodélicos serotoninérgicos clásicos, como la psilocibina. Este receptor se expresa densamente en regiones corticales que se asemejan a la DMN, EN y SN.
Un modelo propone que los psicodélicos causan una disregulación de la actividad neuronal espontánea a nivel poblacional inducida por el receptor 5-HT2A, vinculada a una desintegración temporal de las redes funcionales intrínsecas del cerebro. Esta desintegración modular parece conducir a una ampliación del repertorio funcional de estados del cerebro.
Se analizaron datos de dos ensayos clínicos: uno abierto en depresión resistente al tratamiento (DRT) y uno controlado aleatorio doble ciego que comparó la psilocibina con escitalopram.
- Ensayo Abierto (DRT)
Se observaron reducciones rápidas, sustanciales y sostenidas en la gravedad de la depresión después del tratamiento con psilocibina, con reducciones significativas en las puntuaciones del BDI que duraron al menos 6 meses. Se confirmó también una reducción significativa de la modularidad de la red cerebral 1 día después de la terapia con psilocibina. Esto implica un aumento global de la conectividad funcional entre las principales redes intrínsecas del cerebro.
La disminución de la modularidad cerebral postratamiento se correlacionó significativamente con mejoras a largo plazo en la gravedad de los síntomas de la depresión, especialmente a los 6 meses.
Se observaron reducciones significativas en el reclutamiento de la red DMN y hubo un aumento de la integración entre redes entre la DMN y la EN, y entre la DMN y la SN.
- Ensayo controlado aleatorio doble ciego - Psilocibina vs. Escitalopram
Las reducciones en la gravedad de los síntomas depresivos medidas por el BDI fueron significativamente mayores después de la psilocibina que del escitalopram, lo que indica una eficacia superior de la terapia con psilocibina frente al escitalopram.
Además, para la psilocibina, las disminuciones postratamiento en la modularidad de la red cerebral se correlacionaron significativamente con las mejoras en la gravedad de los síntomas de la depresión en este punto final primario.
La respuesta a la psilocibina se correlaciona con la flexibilidad de la red. El aumento de la flexibilidad dinámica de la EN se correlacionó fuertemente con una mayor mejora de los síntomas en el grupo de psilocibina.
La disminución de la modularidad cerebral es un biomarcador fiable y potencialmente específico de la respuesta a la terapia con psilocibina para la depresión.
En la depresión, el paisaje energético de la FC o espacio de estados puede describirse como anormalmente constreñido, paralelamente a la cualidad estrecha, enfocada internamente y rumiante del estado de ánimo y la cognición en el trastorno. En contraste, la psilocibina parece aumentar la capacidad del cerebro para visitar un espacio de estados más amplio, tanto de forma aguda como después de la terapia con psilocibina en pacientes deprimidos.
Este efecto liberador se corresponde con informes subjetivos de liberación emocional, aumentos subagudos en el optimismo conductual, la flexibilidad cognitiva y la flexibilidad psicológica.
La diferencia en los efectos sobre la modularidad cerebral entre la psilocibina y el escitalopram se atribuye a sus diferentes mecanismos de acción: la psilocibina actúa directamente sobre los receptores 5-HT2A corticales, mientras que el escitalopram tiene una acción más general en el sistema serotoninérgico y predominantemente en los receptores 5-HT1A inhibitorios postsinápticos.
Todavía se necesitan ensayos de fase III y ensayos pragmáticos para establecer la fiabilidad y especificidad de la respuesta antidepresiva de la psilocibina. No obstante, los hallazgos presentes proporcionan evidencia de que la terapia con psilocibina para la depresión está asociada con un aumento global de la integración de la red cerebral, un cambio que no se observa con los antidepresivos convencionales y que se correlaciona con mejoras clínicas significativas.
Christopher Timmermann, uno de los coautores de este estudio, es actualmente codirector del UCL Centre for Consciousness Science en el University College London. Estará presente como speaker en la Conferencia Internacional de Salud Mental, Longevidad y Bienestar, a realizarse del 8 al 10 de octubre en Buenos Aires. Allí brindará una masterclass el día 9 de octubre, con inscripciones abiertas: https://www.intramed.net/content/lapsyconf----salud-mental-longevidad-y-bienestar
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