La fiebre de origen desconocido (también conocida como fiebre de origen indeterminado o pirexia de origen desconocido) es un síndrome clínico debilitante. Los pacientes con este cuadro acuden a médicos de todos los niveles de atención, incluyendo médicos generales, servicios de urgencias y servicios de atención secundaria.

Este artículo describe los criterios de diagnóstico actuales, las causas y las estrategias de evaluación, incluidos los métodos de diagnóstico más nuevos que han surgido en los últimos 20 años. También describe las recomendaciones de tratamiento para pacientes adultos inmunocompetentes con cuadros febriles prolongados sin explicación.

La fiebre de origen desconocido es un diagnóstico basado en un conjunto de criterios clínicos, de laboratorio y radiográficos. Es un síndrome caracterizado por una enfermedad febril prolongada con un conjunto de signos y síntomas médicos que carece de una causa obvia, a pesar de la evaluación inicial y las pruebas diagnósticas.

La definición original de 1961 (criterios “clásicos”) ha evolucionado con el tiempo. Si bien la duración de tres semanas, esencial para excluir infecciones agudas autolimitadas, no se ha modificado, los cambios han incluido el umbral de temperatura, la exclusión de pacientes inmunocomprometidos, el reemplazo de investigaciones basadas en el tiempo por un conjunto mínimo estándar de investigaciones y un mayor número de evaluaciones ambulatorias.

Las definiciones históricas y actuales propuestas de fiebre de origen desconocido, basadas principalmente en el consenso de expertos, carecen de un único criterio uniforme acordado que todos los pacientes con esta afección deben cumplir. Sin embargo, la recomendación basada en el consenso Delphi de 2024 generada en nombre del Grupo de Trabajo Internacional de Investigación de Fiebre e Inflamación de Origen Desconocido la define utilizando los siguientes criterios:

• tres semanas o más de fiebre (≥38,3°C en tres o más ocasiones) sin explicación,
• a pesar de completar un conjunto mínimo de pruebas diagnósticas estándar,
• en un paciente inmunocompetente.

Los estudios suelen utilizar cinco categorías diagnósticas para clasificar las causas asociadas con la fiebre de origen desconocido:

1. Infecciones,
2. trastornos inflamatorios no infecciosos,
3. neoplasias,
4. afecciones diversas y
5. enfermedades no diagnosticadas (es decir, fiebre idiopática de origen desconocido).

Un estudio retrospectivo reciente que abarcó 21 países de diferente nivel económico en Europa, el Mediterráneo oriental y el sudeste asiático con 788 participantes con fiebre de origen desconocido informó que la infección era la enfermedad asociada más común (52 %), seguida de enfermedades no diagnosticadas (20 %), neoplasias (11 %), trastornos inflamatorios no infecciosos (9 %) y afecciones diversas (8 %). Además, un estudio observacional prospectivo reciente que abarcó 51 pacientes de ≥ 60 años informó que las infecciones y las neoplasias contribuyeron al 72,6 % de los casos.

Dada la variabilidad geográfica de las causas, un nuevo código diagnóstico de la Clasificación Internacional de Enfermedades específico para la fiebre de origen desconocido ayudaría a mejorar la comprensión epidemiológica de este síndrome en todo el mundo.

La lección más importante que se desprende de los datos es que la mayoría de los pacientes no tienen una afección inusual o rara, si no que presentan manifestaciones atípicas de enfermedades comunes.

Los médicos deben considerar las condiciones más comunes inicialmente, según la prevalencia geográfica de enfermedad, y utilizar posibles pistas diagnósticas a partir de la historia clínica (incluyendo factores de riesgo e historial de viajes), el examen físico, estudios de laboratorio y pruebas de imagen.

Son la base para evaluar a los pacientes con fiebre de origen desconocido. Las posibles pistas diagnósticas encontradas pueden utilizarse para crear una lista de diagnósticos probables para guiar las pruebas posteriores.

En varios metaanálisis recientes, la fiebre de origen desconocido afectó a los hombres un poco más que a las mujeres (49-79 % vs. 43-55 %, respectivamente). En base a datos observacionales, estos pacientes presentan con mayor frecuencia un patrón de fiebre continua prolongada, más que un patrón de fiebre recurrente, durante tres semanas o más.

Los patrones de fiebre continua se definen como fiebres diarias o casi diarias, mientras que las fiebres recurrentes se definen como, al menos, dos episodios de fiebre con intervalos sin fiebre de al menos dos semanas, no relacionados con tratamientos empíricos.

Varios estudios han demostrado que los pacientes con fiebre recurrente tienen una mayor tasa de enfermedad diagnosticada (47,6-50 %) después de la evaluación que los pacientes con fiebre continua (20-25,9 %). Los pacientes también pueden presentar o no síntomas o signos adicionales (como anemia de enfermedad crónica o marcadores inflamatorios elevados).

En pacientes con marcadores inflamatorios normales y ausencia de anemia por enfermedad crónica, las guías Delphi recomiendan verificar la fiebre objetivamente antes de completar otras investigaciones y también excluir las falsas fiebres. Considerando la naturaleza diurna del ciclo de temperatura normal, las mediciones de temperatura del nadir matutino (6-8 a. m.) y del pico al final de la tarde (4-6 p. m.) deben documentarse en los pacientes internados. A los pacientes ambulatorios se les debe indicar que mantengan un registro de la temperatura matutina y al final de la tarde, el sitio de medición y el instrumento utilizado.

Las guías Delphi también recomiendan que investigadores y médicos indiquen el umbral de fiebre utilizado, el sitio anatómico en el que se toman las temperaturas y el instrumento específico utilizado para mejorar la comunicación científica y clínica cuando se informa fiebre en investigaciones clínicas. Los termómetros de contacto que se colocan en la frente o en la boca, el oído, la axila o el recto son preferibles a los dispositivos infrarrojos sin contacto para monitorear la temperatura. Es importante documentar el sitio en el que se toma la fiebre, dada la variación de la temperatura en diferentes sitios corporales.

Las características que es más probable que se asocien con fiebre facticia incluyen temperaturas marcadamente elevadas (>41,1°C), discrepancia entre las temperaturas oral y rectal simultáneas, falta de variación de temperatura diurna, defervescencia rápida, ausencia de taquicardia relacionada con la fiebre, disparidad entre el examen físico y el registro de temperatura y antecedentes de otras enfermedades facticias (como el trastorno facticio autoimpuesto o síndrome de Munchausen).

Después de completar la evaluación inicial, hay que derivar a los pacientes a un especialista en fiebre de origen desconocido. Después de la derivación, se pueden evaluar otras pistas diagnósticas potenciales en la historia y el examen físico del paciente, y en estudios de laboratorio o de imágenes especializados adicionales.

Una derivación oportuna puede reducir las investigaciones diagnósticas innecesarias y costosas.

Recientemente, se publicó la primera guía de consenso para el uso apropiado de la medicina nuclear en adultos con fiebre de origen desconocido. La técnica de imagen preferida es la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con fluorodesoxiglucosa (PET/TC con 18FDG), que permite la detección y localización de focos de lesiones hipermetabólicas con alta sensibilidad, debido a la captación de 18FDG en células glucolíticamente activas que pueden representar inflamación, infección o neoplasia.

Los datos de esta guía y otros metanálisis demuestran rendimientos diagnósticos para causas subyacentes del 84-98 % con esta técnica. Los pacientes con infección o neoplasia maligna se benefician más que aquellos con trastornos inflamatorios no infecciosos. La PET/TC con 18FDG es útil para la detección de inflamación mural o cambios luminales de arterias extracraneales en pacientes con sospecha de arteritis de células gigantes, vasculitis de grandes vasos asociada con polimialgia reumática y fiebre de origen desconocido.

Entre los pacientes con fiebre de origen desconocido, aquellos con un resultado negativo tuvieron aproximadamente seis veces más probabilidades de tener una remisión espontánea de la fiebre que los pacientes con resultados positivos. Estos hallazgos sugieren que la PET/TC con 18FDG puede realizarse en una etapa temprana del curso de la enfermedad cuando la causa subyacente sigue siendo incierta.

Podría proporcionar información pronóstica si es negativa, particularmente cuando se utilizan exploraciones en pacientes con pérdida de peso no intencional de al menos el 5 % en los seis meses previos y anemia por enfermedad crónica. Sin embargo, una limitación de la PET/TC es diferenciar la captación patológica de la captación fisiológica normal de 18FDG en el cerebro, el intestino, el tracto urinario, el hígado, el bazo y, en diversos grados, la médula ósea. Las barreras para su uso incluyen el acceso limitado en algunas regiones y los costos.

Pocos informes han incluido la trombosis venosa como causa de fiebre de origen desconocido, con una prevalencia que oscila entre el 2 % y el 6 %. Para un uso rentable, es mejor reservar la imagen dúplex venosa para cuando todos los demás métodos de prueba de diagnóstico iniciales no hayan obtenido una explicación.

El aspirado y la biopsia de médula ósea generalmente solo valen la pena si hay recuentos de células sanguíneas anormales presentes en el estudio inicial. En tres estudios observacionales de 168 adultos con fiebre de origen desconocido, el aspirado de médula ósea y las biopsias contribuyeron al diagnóstico en aproximadamente una cuarta parte de los casos. El examen histopatológico de tejidos en la mayoría de las series publicadas resultó en un diagnóstico apropiado en menos de la mitad de los casos, pero debe considerarse cuando la causa de la fiebre permanece sin identificar en presencia de una pista diagnóstica potencial (como una biopsia de ganglio linfático o pleural en un caso sospechoso de tuberculosis con derrame pleural).

Los ensayos de diagnóstico molecular (ej., secuenciación de próxima generación, reacción en cadena de polimerasa del gen ARN ribosómico (ARNr) 16S múltiple y universal seguida de secuenciación de Sanger, y secuenciación fúngica amplia utilizando la región D1/D2 de la subunidad grande del gen ARNr 28S y el espaciador interno transcripto) y las imágenes específicas de patógenos, han recibido una amplia atención. En base al conocimiento actual y el acceso limitado, los métodos moleculares deberían reservarse para pacientes derivados a especialistas por fiebres inexplicables debidas a infecciones sospechosas.

Suspender el tratamiento siempre que sea posible hasta que se haya determinado la causa subyacente de la fiebre para que el mismo pueda adaptarse a un diagnóstico específico. Este enfoque se basa en la observación de que el tratamiento no específico rara vez cura la fiebre y tiene el potencial de retrasar la obtención de un diagnóstico subyacente final.

Algunos médicos pueden emplear terapia antimicrobiana empírica o corticosteroides antes de realizar ejercicios de diagnóstico costosos. Sin embargo, este enfoque tiene menos probabilidades de tener éxito en pacientes con fiebre de origen desconocido y puede confundir diagnósticos que requieren un tratamiento específico como causa subyacente.

Se debe derivar inmediatamente a cualquier paciente ambulatorio con fiebre confirmada o sospechada de origen desconocido para evaluación y tratamiento hospitalario si:

• está hemodinámicamente inestable,
• se está deteriorando rápidamente,
• se sospecha arteritis de células gigantes,
• hay una alta sospecha de infección por Mycobacterium tuberculosis o
• en el curso inicial de la evaluación se descubre que está inmunocomprometido o neutropénico febril.

Los pacientes sin estas preocupaciones inmediatas se pueden derivar a un especialista cuando la causa sigue siendo incierta, después de completar la evaluación inicial, o se puede buscar más asesoramiento sobre el manejo de enfermedades potencialmente subyacentes. Se debe considerar el beneficio de la derivación a un especialista en pacientes con fiebre confirmada con o sin marcadores inflamatorios elevados que permanecen sin diagnosticar después de completar la evaluación inicial en un entorno generalista.