Introducción |
El uso de bifosfonatos orales o parenterales está respaldado como terapia antirresortiva de primera línea. Algunas guías recomiendan el denosumab, un anticuerpo monoclonal con efectos antirresortivos potentes administrado subcutáneamente cada 6 meses, como alternativa inicial a los bifosfonatos o para el tratamiento a largo plazo en pacientes con alto riesgo de fracturas después de 3 a 5 años de terapia con bifosfonatos.
Denosumab se promueve como más conveniente, con menos efectos adversos gastrointestinales que los bifosfonatos orales. Sin embargo, la persistencia de 3 años con denosumab es similar (aproximadamente 50 %) y los bifosfonatos intravenosos no tienen efectos adversos gastrointestinales.
Eficacia antifractura de denosumab en comparación con bifosfonatos |
Los bifosfonatos tienen una vida media larga en el hueso y su discontinuación no resulta en una rápida cesación de acción. Dos ensayos aleatorizados evaluaron los resultados de fracturas con la continuación vs. discontinuación después de 3 a 5 años de tratamiento. Tras la discontinuación, ambos estudios reportaron aumentos en las fracturas vertebrales, pero el riesgo de fracturas no vertebrales se mantuvo sin cambios.
Un gran ensayo controlado con placebo de denosumab en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (FREEDOM) reportó reducción tanto de fracturas vertebrales como no vertebrales. Dado que no hay ensayos de denosumab controlados con placebo de mayor duración, la información sobre la eficacia a largo plazo se limita a una extensión abierta no controlada de 7 años del estudio.
El estudio de extensión reportó bajas tasas de fracturas y ganancias en la densidad mineral ósea, pero solo 32 % completaron 10 años de tratamiento, por lo que la verdadera eficacia a largo plazo con denosumab sigue siendo incierta.
Efectos adversos y complicaciones de denosumab |
El ensayo FREEDOM encontró que denosumab fue bien tolerado durante 3 años. Sin embargo, 2 efectos secundarios raros pero graves asociados con los bisfosfonatos (fracturas femorales atípicas [FFA] y osteonecrosis de mandíbula [ONM]) también se informaron con denosumab en pacientes con y sin antecedentes de exposición a bifosfonatos.
El riesgo de FFA y ONM parece estar elevado entre aquellos que reciben dosis frecuentes de denosumab para neoplasias malignas, pero no se sabe si estos riesgos dependen de la dosis o de la duración entre los pacientes con osteoporosis. A diferencia de los bifosfonatos, no hay estudios de cohorte poblacional de denosumab con seguimiento extendido y determinación de FFA u ONM.
Fracturas por rebote tras la discontinuación de denosumab |
A diferencia de los bifosfonatos con una larga vida media en el hueso, la discontinuación o administración retrasada de denosumab después de más de 4 inyecciones (o más de 2 años) conduce a una rápida reversión del efecto terapéutico, con pérdida ósea acelerada y aumento del riesgo de fracturas por rebote (especialmente vertebrales múltiples). Grandes series de casos sugieren una incidencia de fracturas vertebrales del 10 % durante los 24 meses posteriores a la discontinuación.
Los factores de riesgo reportados para fracturas vertebrales después de la discontinuación de denosumab incluyen:
- Fracturas vertebrales prevalentes.
- Mayor duración del tratamiento.
- Más tiempo desde la última inyección.
- Mayor tasa de pérdida ósea en cadera fuera de la terapia.
Uso de denosumab en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada |
A diferencia de los bifosfonatos, el denosumab no tiene excreción renal. No hay ensayos clínicos que evalúen la eficacia y seguridad del tratamiento con medicamentos para la osteoporosis en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (ERC), pero algunos suponen que el denosumab es el tratamiento preferido para la osteoporosis en esta población.
Casi todos los pacientes con ERC en etapa 4 y 5 tienen trastornos en el metabolismo mineral y óseo que se manifiestan con alteraciones en el metabolismo mineral, calcificación vascular y fragilidad ósea. Sin embargo, la fisiopatología de la fragilidad ósea y el riesgo aumentado de fracturas es compleja y variable.
Si bien todos los agentes antirresorción reducen la movilización de calcio del hueso hacia el torrente sanguíneo, el riesgo de hipocalcemia es mayor con denosumab. El tratamiento con denosumab en pacientes con ERC en etapas 4 o 5, con capacidad comprometida para regular los niveles de calcio, aumenta el riesgo de hipocalcemia sintomática y de complicaciones relacionadas (convulsiones y arritmias ventriculares), especialmente en pacientes dializados.
En enero de 2024 la FDA aprobó una advertencia de recuadro negro para hipocalcemia severa en pacientes con ERC avanzada tratados con denosumab. El tratamiento con denosumab en pacientes con ERC debe considerarse en consulta con un nefrólogo experimentado.
Otras consideraciones para el uso clínico de denosumab |
Algunos médicos consideran cambiar a denosumab en pacientes con alto riesgo de fracturas después de 3 a 5 años de tratamiento con bisfosfonatos o que experimentan múltiples fracturas o pérdida ósea considerable mientras reciben bisfosfonatos, pero este enfoque no está comprobado.
Antes de iniciar denosumab para cualquier indicación, se debe asesorar sobre la importancia de no retrasar ni interrumpir las inyecciones e informar que es necesario el tratamiento con bisfosfonatos si se discontinúa.
La eficacia y seguridad a largo plazo (más allá de 3 años) del denosumab no han sido bien estudiadas y la mejor práctica es remitir a esos pacientes a un especialista en osteoporosis. Cuando se interrumpe el denosumab, los pacientes deben pasar a un bifosfonato potente, como el zoledronato intravenoso, 6 meses después de la última inyección de denosumab. La administración de bisfosfonatos reduce, pero no elimina la pérdida ósea o el riesgo de fractura vertebral durante el período de rebote, especialmente en pacientes con más de 2 años de tratamiento con denosumab.
Hasta que se completen los estudios en curso que evalúan el momento óptimo, la dosis y la frecuencia de administración de bisfosfonatos después de la discontinuación de denosumab, los pacientes con más de 2 años de uso de denosumab que estén considerando discontinuar deben ser referidos a un especialista en osteoporosis.
Conclusiones |
Dado que la eficacia y seguridad a largo plazo del denosumab son inciertas y hay un mayor riesgo de fracturas de rebote después de la discontinuación, los bisfosfonatos son claramente el tratamiento inicial preferido para la prevención de fracturas. Los riesgos y beneficios potenciales del uso a largo plazo de denosumab, o del cambio de terapia con bisfosfonatos a denosumab, son desconocidos. Para los pacientes que ya reciben denosumab, el tratamiento con bisfosfonatos después de la discontinuación reduce, pero no elimina el riesgo de fracturas de rebote.
Resumen objetivo: Dra. María José Chiolo