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Fuente: The analgesic paracetamol metabolite AM404 acts peripherally to directly inhibit sodium channels
Un estudio publicado en junio de 2025 por investigadores del University College of London (UCL) y la Universidad de Edimburgo aporta evidencia de que el metabolito activo del paracetamol, AM404, podría activar canales de potasio sensibles al voltaje (KV7) en neuronas sensoriales, contribuyendo a su efecto analgésico.
Los canales KV7, también conocidos como canales KCNQ, desempeñan un papel central en la regulación de la excitabilidad neuronal. Su activación genera una corriente de potasio que estabiliza el potencial de membrana, reduciendo la probabilidad de generación de potenciales de acción. El estudio en cuestión demostró que AM404, derivado del metabolismo hepático del paracetamol, activa estos canales en neuronas sensoriales humanas cultivadas.
Tradicionalmente, se ha postulado que el paracetamol ejerce su efecto a través de la inhibición central de la ciclooxigenasa (COX), particularmente la isoforma COX-3, aunque esta hipótesis ha sido objeto de controversia. Otros estudios han sugerido una acción sobre el sistema endocannabinoide, dado que AM404 también inhibe la recaptación de anandamida, un endocannabinoide con propiedades analgésicas.
La activación de canales KV7 representa una vía completamente distinta, con implicancias clínicas. Este mecanismo podría explicar por qué el paracetamol es eficaz en ciertos tipos de dolor donde los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) no lo son, como en el dolor neuropático leve o en estados febriles sin inflamación evidente.
El descubrimiento podría tener implicancias en el tratamiento de dolor crónico, especialmente en pacientes con sensibilidad aumentada a estímulos periféricos. También plantea interrogantes sobre la variabilidad interindividual en la respuesta al paracetamol, que podría estar relacionada con la expresión diferencial de canales KV7 o con variaciones genéticas en el metabolismo hacia AM404.
Un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences por investigadores de la Universidad Johns Hopkins ha revelado una función previamente desconocida de la proteína TMEM16F. Esta proteína, conocida por su papel en la coagulación sanguínea y la muerte celular, ahora se vincula directamente con la modulación de la actividad sináptica en el sistema nervioso central.
TMEM16F pertenece a la familia de proteínas transmembrana TMEM16. Hasta ahora, su función más estudiada ha sido la exposición de fosfatidilserina en la membrana celular durante procesos de apoptosis y coagulación. Sin embargo, el equipo liderado por el Dr. Lingjie Wu descubrió que TMEM16F también se expresa en neuronas del hipocampo y participa activamente en la liberación de neurotransmisores.
Mediante técnicas de electrofisiología y microscopía de fluorescencia, los investigadores observaron que la activación de TMEM16F en terminales presinápticas induce una despolarización sostenida, facilitando la liberación de glutamato. Este mecanismo sugiere que TMEM16F podría actuar como modulador de la excitabilidad sináptica, con implicancias directas en la percepción del dolor.
La liberación excesiva de glutamato en las sinapsis excitatorias está asociada con fenómenos de sensibilización central, un componente clave en el desarrollo del dolor crónico. La participación de TMEM16F en este proceso podría explicar ciertos cuadros de hiperalgesia y alodinia que no responden a tratamientos convencionales. Además, los autores demostraron que la inhibición farmacológica de TMEM16F reduce significativamente la actividad sináptica en modelos animales, lo que sugiere un potencial terapéutico en el control del dolor neuropático.
El estudio utilizó ratones modificados genéticamente para eliminar la expresión de TMEM16F en neuronas específicas del hipocampo. Estos animales mostraron una reducción en la frecuencia de potenciales postsinápticos excitatorios espontáneos, confirmando el rol de la proteína en la facilitación de la transmisión sináptica. Asimismo, mediante el uso de optogenética, se logró activar selectivamente TMEM16F en terminales presinápticas, observándose un aumento en la liberación de vesículas sinápticas. Estos resultados fueron corroborados por análisis de calcio intracelular y estudios de voltaje de membrana, que evidenciaron una despolarización sostenida dependiente de TMEM16F.
La identificación de TMEM16F como modulador de la señalización sináptica abre nuevas posibilidades para el desarrollo de fármacos analgésicos. Inhibidores específicos de esta proteína podrían ofrecer una alternativa no opioide para el tratamiento de dolor crónico, especialmente en pacientes con sensibilización central. Además, dado que TMEM16F también está implicada en procesos inflamatorios y neurodegenerativos, su modulación podría tener beneficios adicionales en patologías como la esclerosis múltiple, la epilepsia y ciertos trastornos psiquiátricos.