Introducción

Los pacientes con COVID-19 crítico se caracterizan por una inflamación pulmonar severa e hipoxemia, que a menudo conduce al uso de alto flujo de oxígeno, ventilación mecánica y, en caso de una mayor progresión de la enfermedad, apoyo circulatorio y terapia de reemplazo renal. 

La Organización Mundial de la Salud recomienda la dexametasona para pacientes con COVID-19 grave y crítico según un metanálisis prospectivo 3 de 7 ensayos aleatorizados que informaron una reducción de la mortalidad a corto plazo con el uso de glucocorticoides sistémicos. El más grande de estos ensayos, el ensayo Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY), demostró un beneficio en la mortalidad con 6 mg / d de dexametasona durante hasta 10 días.

Entre los 6 ensayos restantes del metanálisis, la mayoría evaluaron dosis diarias de glucocorticoides superiores a 6 mg de dexametasona (dosis media en equivalentes de dexametasona, 12 mg [rango, 6 a 16 mg]). También se ha informado que dosis más altas de dexametasona son beneficiosas en un ensayo aleatorizado que incluyó a pacientes sin COVID-19 que tenían síndrome de dificultad respiratoria aguda. Los estudios farmacodinámicos sugieren una activación dependiente de la dosis del receptor de corticosteroides con dosis crecientes hasta 60 mg de prednisona (equivalente a 12 mg de dexametasona). 

Estos hallazgos sugieren la posibilidad de que dosis más altas de dexametasona que la dosis recomendada de 6 mg / d puedan beneficiar a los pacientes con COVID-19 que tienen una enfermedad más grave. Sin embargo, existen preocupaciones sobre las reacciones adversas con el uso de dosis más altas de glucocorticoides, particularmente informes de infecciones fúngicas graves, como mucormicosis, en pacientes con COVID-19 tratados con glucocorticoides. 

El ensayo COVID STEROID 2 se realizó para evaluar la eficacia y seguridad de una dosis más alta de dexametasona en adultos hospitalizados con COVID-19 e hipoxemia grave. La hipótesis era que una dosis diaria más alta de dexametasona (12 mg) en comparación con la dosis diaria recomendada actualmente (6 mg) aumentaría el número de días con vida sin soporte vital a los 28 días en estos pacientes.

Importancia  

Se recomienda una dosis diaria con 6 mg de dexametasona hasta por 10 días en pacientes con COVID-19 grave y crítico, pero una dosis más alta puede beneficiar a aquellos con enfermedad más grave.

Objetivo  

Evaluar los efectos de 12 mg / d frente a 6 mg / d de dexametasona en pacientes con COVID-19 e hipoxemia grave.

Diseño, entorno y participantes  

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico entre agosto de 2020 y mayo de 2021 en 26 hospitales de Europa e India e incluyó a 1000 adultos con COVID-19 confirmado que requerían al menos 10 L / min de oxígeno o ventilación mecánica. El final del seguimiento de 90 días fue el 19 de agosto de 2021.

Intervenciones  

Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1 a 12 mg / d de dexametasona intravenosa (n = 503) o 6 mg / d de dexametasona intravenosa (n = 497) durante un máximo de 10 días.

Principales resultados y medidas  

El resultado primario fue el número de días con vida sin soporte vital (ventilación mecánica invasiva, soporte circulatorio o terapia de reemplazo renal) a los 28 días y se ajustó para las variables de estratificación.

De los 8 resultados secundarios preespecificados, 5 se incluyen en este análisis (el número de días con vida sin soporte vital a los 90 días, el número de días con vida fuera del hospital a los 90 días, la mortalidad a los 28 días y a los 90 días, y ≥ 1 reacciones adversas graves a los 28 días).

Resultados  

De los 1000 pacientes aleatorizados, se incluyeron 982 (mediana de edad, 65 [IQR, 55-73] años; 305 [31%] mujeres) y los datos de los resultados primarios estaban disponibles para 971 (491 en el grupo de 12 mg de dexametasona y 480 en el grupo de 6 mg de dexametasona).

La mediana del número de días con vida sin soporte vital fue de 22,0 días (IQR, 6,0-28,0 días) en el grupo de 12 mg de dexametasona y 20,5 días (IQR, 4,0-28,0 días) en el grupo de 6 mg de dexametasona (diferencia media ajustada, 1,3 días [IC del 95%, 0-2,6 días]; P = .07).

La mortalidad a los 28 días fue del 27,1% en el grupo de 12 mg de dexametasona frente al 32,3% en el grupo de 6 mg de dexametasona (riesgo relativo ajustado, 0,86 [IC del 99%, 0,68-1,08]).

La mortalidad a los 90 días fue del 32,0% en el grupo de 12 mg de dexametasona frente al 37,7% en el grupo de 6 mg de dexametasona (riesgo relativo ajustado, 0,87 [IC del 99%, 0,70-1,07]).

En el 11,3% del grupo de 12 mg de dexametasona se produjeron reacciones adversas graves, como choque séptico e infecciones fúngicas invasivas, frente al 13,4% del grupo de 6 mg de dexametasona (riesgo relativo ajustado, 0,83 [IC del 99%, 0,54-1,29]).

Discusión
En este ensayo clínico internacional, ciego y aleatorizado que incluyó a adultos con COVID-19 e hipoxemia grave, el tratamiento con 12 mg / d de dexametasona en comparación con 6 mg / d de dexametasona no resultó en un número significativamente mayor de días de vida sin soporte vital a los 28 días.

Ninguno de los resultados secundarios analizados fue estadísticamente significativo y los análisis de subgrupos no apoyaron la heterogeneidad del efecto de la intervención.

El número de pacientes con reacciones adversas graves (es decir, choque séptico, infección fúngica invasiva y hemorragia gastrointestinal clínicamente importante) pareció similar entre los grupos.

Otros ensayos han evaluado tratamientos que proporcionan efectos antiinflamatorios además de los de 6 mg de dexametasona en pacientes con COVID-19. La mayoría de los pacientes también recibieron dexametasona como parte de la atención habitual en los antagonistas del receptor de IL-6 dominios de las REMAP-CAP y la recuperación de 21 ensayos. Ambos ensayos mostraron mejoras en los días sin soporte de órganos, la mortalidad a corto plazo o ambos; el beneficio absoluto en la mortalidad a corto plazo con tocilizumab fue de 8 puntos porcentuales en el ensayo REMAP-CAP y de 4 puntos porcentuales en el ensayo RECOVERY.

En el ensayo actual, la estimación puntual ajustada para la mortalidad a 28 días fue 4,5 puntos porcentuales más baja en el grupo de 12 mg de dexametasona que en el grupo de 6 mg de dexametasona, pero esto no fue estadísticamente significativamente diferente. Estas diferencias pueden deberse a diferencias en la modulación antiinflamatoria, poblaciones de pacientes, definiciones de resultados, marcos estadísticos (REMAP-CAP utilizó estadísticas bayesianas) o tamaños de muestra y tasas de eventos.

Análisis adicionales del ensayo actual (resultados a los 180 días y un análisis bayesiano de los resultados a los 28 días y a los 90 días), y un metanálisis prospectivo planificado de los ensayos que evalúan la dexametasona en dosis alta frente a la dosis estándar en pacientes con COVID-19 e hipoxemia pueden proporcionar información adicional.

Las fortalezas de este ensayo incluyen el protocolo pragmático, su tamaño de muestra relativamente grande, la inclusión de la mayoría de los pacientes elegibles, el ocultamiento y cegamiento de la asignación, el alto porcentaje de seguimiento a los 28 días y la variedad de hospitales y países involucrados. Los pacientes se inscribieron tanto en Europa (62%) como en India (38%), lo que refleja diferentes características de los pacientes y factores de riesgo, patrones de práctica y sistemas de atención médica.

El choque séptico y las infecciones fúngicas invasivas fueron resultados de seguridad secundarios preespecificados y, por lo tanto, capturados con precisión. Los resultados fueron consistentes en múltiples análisis de sensibilidad, así como en los análisis de la población por protocolo y en los subgrupos preespecificados. Juntas, estas características aumentan la validez interna y externa de nuestros resultados.

Registro de   ensayos ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04509973 y ctri.nic.in Identificador: CTRI / 2020/10/028731