En un estudio publicado en 2002 por Tohen et al. se demostró la eficacia de la co-terapia con olanzapina en pacientes bipolares que no tenían una respuesta adecuada a la monoterapia con valproato o litio. En este trabajo los autores realizan un análisis secundario de los datos recabados  de aquel estudio, evaluando tanto las respuestas al tratamiento para la depresión como para la manía en pacientes disfóricos y no disfóricos con trastorno bipolar I, que hubieran recibido olanzapina o placebo agregado al valproato o al litio.

Método
Se efectuó un análisis secundario de datos tomados en un vasto estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, de 6 semanas de duración, (olanzapina 5-20 mg/d) o placebo, combinado con un tratamiento ya en curso con valproato o litio, en una muestra de 344 pacientes con trastorno bipolar I, con episodios mixtos o maníacos. Este análisis se centró en un grupo disfórico con un puntaje basal en la Escala de Hamilton para la Depresión (HRSD) de 20 puntos o más contrastado con pacientes no disfóricos. El estudio se llevó a cabo en 33 lugares de EUA y 5 lugares de Canadá.

Los diagnósticos se efectuaron con el SCID-P (Entrevista Estructurada para el DSM-IV). Sólo se incluyeron los pacientes que habían mostrado una respuesta inadecuada a la monoterapia con estabilizadores del ánimo. Se autorizó, en los casos que lo requirieron, terapéutica adicional con benzodiacepinas o anticolinérgicos. No se permitió la administración de ninguna otra medicación psicotrópica durante las seis semanas que duró el estudio.

La evaluación de la enfermedad de base y de la mejoría se realizó con las escalas YMRS (Young Mania Rating Scale, de 11 ítem) y HRSD (de 21 ítem).

Análisis estadístico: la comparación de las características demográficas y psicopatológicas de base, entre los pacientes con un puntaje basal de la HRSD de 20 puntos o más, y los pacientes con puntajes menores a 20, se realizó empleando el análisis de variancia (ANOVA) con categorización (disfórico en la línea de base / no disfórico en la línea de base) en el modelo para variables continuas y empleando la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas.

Resultados y discusión
Eficacia en los síntomas depresivos: El efecto del tratamiento con olanzapina no dependió del tipo de estabilizador que estuvieran tomando los pacientes (valproato o litio). Tanto los pacientes con cuadro de base disfórico como no disfórico, mejoraron con el tratamiento combinado, aunque la magnitud de la diferencia entre monoterapia y terapia combinada con olanzapina fue mayor en el grupo disfórico. Esta mejoría fue, en los pacientes disfóricos exclusivamente, significativamente más notoria en cinco ítem individuales de la Escala de Hamilton (HRSD): ánimo deprimido, sentimiento de culpabilidad, trabajo y actividades, retardo psicomotor, y agitación. En el subgrupo disfórico (n = 85) los puntajes promedio de la HRSD fue significativamente mayor entre los pacientes en co-terapéutica que ente los que recibían placebo más litio o valproato (P < 0.001). La demostración de esta superioridad incluyó  la sub-escala de Maier de la HRSD (P = 0.013) y el ítem de suicidio ((P = 0.001).

Eficacia en los síntomas maníacos: El análisis de los puntajes totales de la YMRS reveló que no hubo diferencias en la respuesta al tratamiento según el estabilizador administrado. Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas en la mejor respuesta a la terapia combinada entre los grupos disfórico y no disfórico. Pero la mejoría fue más significativa en los pacientes tratados con terapia combinada.

Así, este análisis mostró que los pacientes que no evidenciaban una respuesta adecuada a la monoterapia con estabilizadores del ánimo tuvieron una mejoría significativa al pasar a la terapia combinada con olanzapina. Una proporción no desdeñable de los beneficios del tratamiento se produjo en síntomas depresivos medulares, aunque también se observaron mejorías en la gravedad de los síntomas maníacos (puntaje total de la YMRS) en el grupo de terapia combinada en comparación con el grupo de monoterapia (placebo).

Estos resultados cobran una especial importancia debido a que los pacientes que experimentan episodios disfóricos constituyen hasta dos tercios de las muestras clínicas de pacientes con trastorno bipolar, según estimaciones de investigaciones de Akiskal et al. (2000). Sin embargo, el pronóstico global para los pacientes con manía disfórica es peor que para los pacientes con manía pura.

Señalan los autores que un desafío clave en el tratamiento del trastorno bipolar, especialmente en pacientes con manía mixta o ciclos rápidos, es lograr mejoría en los síntomas de un polo del ánimo sin empeorar o acelerar la aparición de síntomas del polo opuesto. El ideal de un medicamento único que actúe simultáneamente sobre ambos polos aún no ha sido logrado, especialmente en el caso de la manía mixta o disfórica. El valproato ha mostrado ser más efectivo que el litio en la manía disfórica, aunque como el litio, su eficacia es mayor sobre los síntomas maníacos que los depresivos. Por otra parte, las propiedades antimaníacas de la olanzapina fueron ya probadas por Tohen et al. (2000), y además la olanzapina parece reducir los síntomas de la depresión bipolar, tal vez menos efectiva sola que combinada en estos casos con la fluoxetina (Tohen et al., 2003).

En cuanto a las limitaciones de este estudio, destacan los autores:
· Se realizaron análisis post hoc de datos de una muestra clínica tomada para evaluar en primera instancia la gravedad de los síntomas maníacos (con el puntaje total de la YMRS);
· La asignación a tratamientos con valproato o litio no fue al azar sino que se basó sobre las preferencias de los médicos tratantes;
· Se careció de una instancia en que se administrara monoterapia con olanzapina y que permitiera comparaciones más detalladas;
· Hubo una proporción muy alta de pacientes con ciclos rápidos, que podrían afectar la fenomenología de la manía (y por ende el tratamiento de los datos);
· El grupo de pacientes que interesó para el estudio (con puntaje de HRSD de 20 o más) no fue definido a priori.

Como conclusión, destacan que el análisis de estos datos halló que la olanzapina en combinación con litio o valproato fue efectiva para mejorar las gravedad de los síntomas depresivos que coexisten con la manía aguda, y esta co-terapéutico mostró su eficacia también en el manejo de los síntomas maníacos independientemente de que tales síntomas estuvieran complicados con una disforia concurrente.