Urticária crônica espontânea (UCE) é geralmente caracterizada por pápulas tipicamente de curta duração, pruriginosas e transitórias, angioedema, ou ambos, ocorrendo espontaneamente por mais de 6 semanas. Afeta cerca de 1-4% da população mundial, em todas as idades. Até o momento, apenas anti-histamínicos e omalizumabe são autorizados para o tratamento da doença, mas ainda há muitos pacientes que não os utilizam e necessitam de substâncias mais eficazes.

O desenvolvimento de tratamentos novos é muito necessário. No entanto, a patogênese da urticária é pouco compreendida. Percepções sobre as complexidades e impulsionadores da doença podem apontar para alvos promissores de tratamentos biológicos direcionados mais eficazes para UCE grave e refratária.

Análises bioinformáticas de conjuntos de dados de expressão gênica de microarray podem identificar genes diferencialmente expressos (DEGs) e vias funcionais relevantes. Por isso, Su e colaboradores (2023) realizaram esses estudos com objetivo de identificar genes-chave e células imunes relacionadas ao mecanismo patológico da UCE.

Dois conjuntos de dados de microarray, por exemplo, GSE57178 e GSE72540, com informações de mRNA da pele de pacientes com urticária crônica espontânea (UCE), foram baixados do banco de dados Gene Expression Omnibus (GEO). Um pipeline integrado de bioinformática, incluindo identificação de genes diferencialmente expressos (DEGs), análise de enriquecimento funcional, análise de rede de interação proteína-proteína (PPI) e análises de deconvolução de células imunes e estromais, foram aplicados para identificar genes centrais e principais impulsionadores da patogênese da UCE.

No total, foram identificados 92 genes com regulação positiva e 7 com negativa nas lesões de UCE. As análises de enriquecimento de conjuntos de genes mostraram que quatro conjuntos foram significativamente enriquecidos em ambos os grupos investigacionais, incluindo a via de sinalização TNF-mediada pela NF-κB, a IL-6/JAK/STAT3 e as respostas ao interferon-gama. A análise de enriquecimento de processos biológicos indicou que esses estavam principalmente relacionados à inflamação e migração de leucócitos.

Com base na modelagem da rede de interação proteína-proteína (PPI), quatro genes, IL-6, TLR-4, ICAM-1 e PTGS-2, foram identificados computacionalmente como principais atores patogênicos na doença. Análises de infiltração imune indicaram aumento de células dendríticas, células Th2, mastócitos, progenitores megacariócitos-eritroides, preadipócitos e macrófagos M1 na pele lesionada de pacientes com UCE.

• O TNF é um mediador inflamatório chave na inflamação da UCE

A formação de pápulas na UCE está intimamente relacionada à ativação da via de sinalização do TNF, marcada por 1) concentrações circulantes aumentadas de TNF-R, sTNF-R1 e sTNF-R2, 2) o seu nível no soro correlacionou-se positivamente com a atividade da doença, 3) o mediador está aumentado na pele de pacientes com UCE. Além disso, o uso de inibidores do TNF (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) para o tratamento da condição também foi validado na prática clínica. Sendo assim, todas essas descobertas forneceram uma base teórica para o potencial de alvos relacionados ao TNF no tratamento da UCE.

• A ativação de NF-κB pode estar relacionada à inflamação crônica na UCE

NF-κB é uma via crucial que media a patogênese de doenças inflamatórias da pele. Quando as células são submetidas a vários estímulos intracelulares e extracelulares, os seus dímeros são liberados, sendo posteriormente ativados e translocados para o núcleo, levando à produção de citocinas inflamatórias como IL-6 e TNF. Por sua vez, essas promovem a ativação da sinalização de NF-κB, desencadeando uma cascata inflamatória complexa in vivo. Su e colaboradores (2023) demonstraram que tanto IL-6, quanto TNF foram genes centrais da UCE. Além disso, os resultados mostraram que a via de sinalização de NF-κB estava significativamente relacionada à ocorrência e desenvolvimento da doença. Sendo assim, especula-se que a superativação da via de sinalização de NF-κB mediada por IL-6/TNF seja um novo alvo terapêutico para a doença.

• A via de sinalização JAK/STAT3 está envolvida em reações inflamatórias e respostas alérgicas na UCE

Nas lesões de pacientes com UCE, a alta expressão do gene OSMR pode promover a expressão de genes relacionados à via de sinalização JAK/STAT3. Outros estudos também descobriram que IL-9 e IL-10 podem promover a doença através da ativação da via de sinalização JAK/STAT3. A análise mostrou que a via IL-6/JAK/STAT3 também estava altamente expressa no grupo de pacientes com a doença dermatológica. Sendo assim, bloqueá-la pode ser uma abordagem inovadora para o tratamento.

• IL-6 relacionada à UCE

Embora o desequilíbrio de células inflamatórias tenha sido detectado em biópsias de pele de pacientes com UCE, a fonte de IL-6 na doença ainda não foi identificada. Anteriormente, vários estudos relataram níveis mais elevados dessa interleucina nessa população. Além disso, o complexo IL-6/receptor solúvel de IL-6 (sIL-6R) pode estimular a síntese de proteínas de fase aguda e promover a produção de autoanticorpos. Por outro lado, estimula a diferenciação de células Th2 e Th17, levando, em última instância, a um desequilíbrio entre essas células. Sendo assim, essas descobertas sugeriram que a interleucina-6 pode contribuir para a patologia da UCE, embora a sua utilidade como biomarcador ainda seja questionável.

• TLR-4 está associado à UCE

Uma diminuição na expressão de TLR-4 em células CD14+ de pacientes com urticária idiopática crônica foi observada em condições ex vivo. Su e colaboradores (2023) identificaram pela primeira vez o receptor do tipo Toll 4 como um gene central na UCE. Em conjunto, essas descobertas indicaram que a proteína pode estar envolvida no desenvolvimento da doença.

• ICAM-1 pode contribuir para a formação de edema tecidual na UCE

Na UCE, embora os mastócitos iniciem e permaneçam na resposta inicial de formação de pápulas, acredita-se que as moléculas de adesão celular (CAMs) sustentem a fase tardia. Entre elas, a ICAM-1 desempenha um papel importante na aceleração da formação de edema tecidual, pelos seguintes mecanismos: 1) A superexpressão da molécula em células endoteliais alterou a morfologia celular e aumentou a permeabilidade ou vazamento vascular das células endoteliais; 2) Além disso, a ligação cruzada específica para ICAM-1 também aumentou a passagem de albumina em microvasos intactos.

• Visão geral das células infiltradas na pele lesional de pacientes com UCE (Urticária Crônica Espontânea)

Su e colaboradores (2023) constataram que as lesões de UCE continham uma proporção maior de células dendríticas, células Th2, mastócitos, progenitores megacariócitos-eritroides (MEP), preadipócitos e macrófagos M1. Também foi descoberto que havia uma expressão aumentada de citocinas Th-2 (IL-4/IL-5). Os mastócitos são células efetoras-chave na patogênese da UCE e, quando ativados, liberam mediadores inflamatórios como histamina e PGD2, que, por sua vez, levam a um aumento na permeabilidade vascular, causando pápulas, coceira e angioedema. Na doença, a hipersensibilidade do tipo I mediada por IgE está intimamente relacionada à ativação dessas células.

Além disso, no estudo, foram observados que os genes centrais IL-6, TLR-4, ICAM-1 e PTGS-2 estavam positivamente correlacionados com a infiltração de células imunes e estromais em lesões de UCE. No entanto, o mecanismo específico ainda precisa ser estudado.

Em resumo, um total de 4 genes centrais (IL-6, TLR-4, ICAM-1 e PTGS-2) foram identificados, os quais têm o potencial de serem utilizados como marcadores ou alvos terapêuticos para a UCE. As vias de sinalização TNF, NF-κB e JAK-STAT são consideradas estreitamente relacionadas ao mecanismo patológico. Foram observadas proporções mais elevadas de células dendríticas, células Th2, mastócitos, progenitores megacariócitos-eritroides (MEP), preadipócitos e macrófagos M1 nas lesões. Por fim, demonstrou-se uma correlação positiva entre os genes centrais IL-6, TLR-4, ICAM-1 e PTGS-2 e a infiltração dessas células imunes nas lesões de UCE. As descobertas contribuirão para incentivar estudos adicionais sobre as funções biológicas desses genes centrais, os perfis de infiltração imunológica, bem como a relação entre eles na UCE.