Reporte de la Universidad de California en San Francisco por Robin Marks

El equipo de UCSF proporciona alivio inmediato a largo plazo para los síntomas del paciente

Los médicos de UCSF Health han tratado con éxito a un paciente con depresión severa aprovechando el circuito cerebral específico involucrado en los patrones cerebrales depresivos y restableciéndolos utilizando el equivalente a un marcapasos para el cerebro.

El estudio, que aparece en la edición del 4 de octubre de 2021 de Nature Medicine,representa un éxito histórico en el esfuerzo de años para aplicar los avances en neurociencia al tratamiento de trastornos psiquiátricos.

"Este estudio señala el camino hacia un nuevo paradigma que se necesita desesperadamente en psiquiatría", dijo Andrew Krystal,PhD, profesor de psiquiatría y miembro del Instituto Weill de Neurociencias de la UCSF. "Hemos desarrollado un enfoque de medicina de precisión que ha manejado con éxito la depresión resistente al tratamiento de nuestro paciente al identificar y modular el circuito en su cerebro que está asociado de manera única con sus síntomas".

Los ensayos clínicos anteriores han demostrado un éxito limitado para el tratamiento de la depresión con la estimulación cerebral profunda tradicional (DBS), en parte porque la mayoría de los dispositivos solo pueden administrar estimulación eléctrica constante, generalmente solo en un área del cerebro. Un desafío importante para el campo es que la depresión puede involucrar diferentes áreas del cerebro en diferentes personas.

Lo que hizo que este ensayo de prueba de principio fuera exitoso fue el descubrimiento de un biomarcador neuronal, un patrón específico de actividad cerebral que indica la aparición de síntomas, y la capacidad del equipo para personalizar un nuevo dispositivo DBS para responder solo cuando reconoce ese patrón. Luego, el dispositivo estimula un área diferente del circuito cerebral, creando una terapia inmediata a pedido que es única tanto para el cerebro del paciente como para el circuito neuronal que causa su enfermedad.

Este enfoque personalizado alivió los síntomas de depresión de la paciente casi de inmediato, dijo Krystal, en contraste con el retraso de cuatro a ocho semanas de los modelos de tratamiento estándar y ha durado más de los 15 meses que ha tenido el dispositivo implantado. Para los pacientes con depresión a largo plazo y resistente al tratamiento, ese resultado podría ser transformador.

"Estaba al final de la línea", dijo la paciente, que pidió ser conocida por su nombre de pila, Sarah. "Estaba muy deprimida. No podría verme a mí mismo continuando si esto fuera todo lo que podría hacer, si nunca podría ir más allá de esto. No era una vida que valiera la pena vivir".

Aplicación de los avances comprobados en neurociencia a la salud mental

El camino hacia este proyecto en UC San Francisco comenzó con un gran esfuerzo multicéntrico patrocinado bajo la Iniciativa BRAIN (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies) del presidente Obama en 2014.

A través de esa iniciativa, el neurocirujano de la UCSF Edward Chang,MD, y sus colegas realizaron estudios para comprender la depresión y la ansiedad en pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico para la epilepsia, para quienes los trastornos del estado de ánimo también son comunes. El equipo de investigación descubrió patrones de actividad cerebral eléctrica que se correlacionaban con los estados de ánimo e identificó nuevas regiones cerebrales que podrían estimularse para aliviar el estado de ánimo deprimido.

Con los resultados de la investigación previa como guía, Chang, Krystal y la primera autora Katherine Scangos,MD, PhD, todos miembros del Instituto Weill, desarrollaron una estrategia basada en dos pasos que nunca se habían utilizado en la investigación psiquiátrica: mapear el circuito de depresión de un paciente y caracterizar su biomarcador neuronal.

"Este nuevo estudio reúne casi todos los hallazgos críticos de nuestra investigación anterior en un tratamiento completo destinado a aliviar la depresión", dijo Chang, quien es coautor principal con Krystal en el artículo y la Cátedra Joan y Sanford Weill de Cirugía Neurológica.

El equipo evaluó el nuevo enfoque en junio de 2020 bajo una exención de dispositivo de investigación de la FDA, cuando Chang implantó un dispositivo de neuroestimulación sensible que ha utilizado con éxito en el tratamiento de la epilepsia.

"Pudimos administrar este tratamiento personalizado a una paciente con depresión, y alivió sus síntomas", dijo Scangos. "No hemos podido hacer este tipo de terapia personalizada anteriormente en psiquiatría".

Para personalizar la terapia, Chang colocó uno de los cables de electrodos del dispositivo en el área del cerebro donde el equipo había encontrado el biomarcador y el otro plomo en la región del circuito de depresión de Sarah, donde la estimulación mejor alivió sus síntomas de estado de ánimo. El primer plomo monitoreó constantemente la actividad; cuando detectó el biomarcador, el dispositivo le indicó al otro cable que entregara una pequeña dosis (1 mA) de electricidad durante 6 segundos, lo que provocó que la actividad neuronal cambiara.

"La efectividad de esta terapia mostró que no solo identificamos el circuito cerebral y el biomarcador correctos, sino que también pudimos replicarlo en una fase completamente diferente y posterior en el ensayo utilizando el dispositivo implantado", dijo Scangos. "Este éxito en sí mismo es un avance increíble en nuestro conocimiento de la función cerebral que subyace a la enfermedad mental".

Traducción de circuitos neuronales en nuevos conocimientos

Para Sarah, el año pasado ha ofrecido una oportunidad para un progreso real después de años de terapias fallidas.

"En los primeros meses, la disminución de la depresión fue tan abrupta, y no estaba segura de si duraría", dijo. "Pero ha durado. Y me he dado cuenta de que el dispositivo realmente aumenta la terapia y el autocuidado que he aprendido mientras era paciente aquí en UCSF".

La combinación le ha dado su perspectiva sobre los desencadenantes emocionales y los pensamientos irracionales en los que solía obsesionarse. "Ahora", dijo, "esos pensamientos todavía surgen, pero es solo ... puf... el ciclo se detiene".

Si bien el enfoque parece prometedor, el equipo advierte que este es solo el primer paciente en el primer ensayo.

"Todavía hay mucho trabajo por hacer", dijo Scangos, quien ha inscrito a otros dos pacientes en el ensayo y espera agregar nueve más. "Necesitamos ver cómo estos circuitos varían entre los pacientes y repetir este trabajo varias veces. Y necesitamos ver si el biomarcador o el circuito cerebral de un individuo cambia con el tiempo a medida que continúa el tratamiento".

La aprobación de la FDA para este tratamiento aún está muy lejos, pero el estudio apunta hacia nuevos caminos para tratar la depresión severa. Krystal dijo que es probable que la comprensión de los circuitos cerebrales subyacentes a la depresión guíe futuros tratamientos no invasivos que puedan modular esos circuitos.

Scangos agregó: "La idea de que podemos tratar los síntomas en el momento, a medida que surgen, es una forma completamente nueva de abordar los casos de depresión más difíciles de tratar".

Los coautores incluyen a Ankit Khambhati, Patrick Daly, Ghassan Makhoul, Leo Sugrue, Hashem Zamanian, Tony Liu, Vikram Rao, Kristin Sellers, Heather Dawes y Philip Starr, todos de UCSF. El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (K23NS110962), el Fondo de la Familia Ray y Dagmar Dolby y otras actividades filantrópicas.