Una nueva ola de casos de COVID-19 causada por la variante delta altamente transmisible está agravando la crisis de salud pública mundial y ha llevado a considerar la posible necesidad y el momento óptimo de dosis de refuerzo para las poblaciones vacunadas. Aunque la idea de reducir aún más el número de casos de COVID-19 mejorando la inmunidad en las personas vacunadas es atractiva, cualquier decisión al respecto debe basarse en pruebas y considerar los beneficios y riesgos para las personas y la sociedad.

Las vacunas COVID-19 siguen siendo eficaces contra la enfermedad grave, incluida la causada por la variante delta. La mayoría de los estudios observacionales en los que se basa esta conclusión son, sin embargo, preliminares y difíciles de interpretar con precisión debido a los posibles informes confusos y selectivos. Se necesitará un escrutinio público y cuidadoso de los datos en evolución para asegurar que las decisiones sobre el impulso se basen en una ciencia confiable más que en la política. Incluso si finalmente se demostrara que el refuerzo disminuye el riesgo a mediano plazo de enfermedades graves,

El refuerzo podría ser apropiado para algunas personas en quienes la vacunación primaria, definida aquí como la serie original de una o dos dosis de cada vacuna, podría no haber inducido una protección adecuada, por ejemplo, los receptores de vacunas con baja eficacia o aquellos que están inmunodeprimidos (aunque las personas que no respondieron enérgicamente a la vacunación primaria también podrían no responder bien a un refuerzo). No se sabe si estos individuos inmunodeprimidos se beneficiarían más de una dosis adicional de la misma vacuna o de una vacuna diferente que podría complementar la respuesta inmune primaria.

En última instancia, el refuerzo podría ser necesario en la población general debido a la disminución de la inmunidad a la vacunación primaria o porque las variantes que expresan nuevos antígenos han evolucionado hasta el punto en que las respuestas inmunitarias a los antígenos de la vacuna original ya no protegen adecuadamente contra los virus que circulan actualmente.

Aunque los beneficios de la vacunación primaria COVID-19 superan claramente los riesgos, podría haber riesgos si los refuerzos se introducen de manera generalizada demasiado pronto o con demasiada frecuencia, especialmente con vacunas que pueden tener efectos secundarios inmunomediados (como la miocarditis, que es más frecuente). común después de la segunda dosis de algunas vacunas de ARNm,3 o síndrome de Guillain-Barré, que se ha asociado con vacunas COVID-19 vectorizadas por adenovirus). Si un refuerzo innecesario causa reacciones adversas significativas, podría haber implicaciones para la aceptación de la vacuna que van más allá de las vacunas COVID-19.

Por lo tanto, solo se debe emprender un impulso generalizado si hay pruebas claras de que es apropiado.

Los resultados de los ensayos aleatorizados han demostrado de manera confiable la alta eficacia inicial de varias vacunas y, de manera menos confiable, los estudios observacionales han intentado evaluar los efectos sobre variantes particulares o la durabilidad de la eficacia de la vacuna, o ambos.

Parte de esta literatura incluye publicaciones revisadas por pares; sin embargo, algunos no lo hacen, y es probable que algunos detalles estén muy equivocados y que se haya hecho un énfasis indebidamente selectivo en resultados particulares. Sin embargo, en conjunto, estos informes brindan una instantánea parcial pero útil de la situación cambiante, y surgen algunos hallazgos claros.

La figura resume los informes que estimaron la eficacia de la vacuna por separado para la enfermedad grave (definida de diversas formas) y para cualquier infección confirmada por SARS-CoV-2, graficando una contra la otra.

Un hallazgo constante es que la eficacia de la vacuna es sustancialmente mayor contra una enfermedad grave que contra cualquier infección; además, la vacunación parece tener una protección sustancial contra la enfermedad grave de todas las variantes virales principales. Aunque la eficacia de la mayoría de las vacunas contra la enfermedad sintomática es algo menor para la variante delta que para la variante alfa, todavía existe una alta eficacia de la vacuna contra la enfermedad tanto sintomática como grave debido a la variante delta.

Figura Eficacia de la vacuna frente a enfermedades graves frente a la eficacia de la vacuna frente a cualquier infección

Por lo tanto, la evidencia actual no parece mostrar la necesidad de un refuerzo en la población general, en la que la eficacia contra la enfermedad grave sigue siendo alta.

Incluso si la inmunidad humoral parece disminuir, las reducciones en el título de anticuerpos neutralizantes no necesariamente predicen reducciones en la eficacia de la vacuna a lo largo del tiempo, y las reducciones en la eficacia de la vacuna contra la enfermedad leve no necesariamente predicen reducciones en la eficacia (típicamente más alta) contra la enfermedad grave.

Este efecto podría deberse a que la protección contra enfermedades graves está mediada no solo por respuestas de anticuerpos, que pueden ser de duración relativamente corta para algunas vacunas, sino también por respuestas de memoria e inmunidad mediada por células, que generalmente tienen una vida más larga.

La capacidad de las vacunas que presentan los antígenos de fases anteriores de la pandemia (en lugar de antígenos específicos de variante) para provocar respuestas inmunes humorales contra las variantes que circulan actualmente indica que estas variantes aún no han evolucionado hasta el punto en el que es probable que escapen a las respuestas inmunitarias de memoria inducidas por esas vacunas.

Incluso sin ningún cambio en la eficacia de la vacuna, un mayor éxito en la administración de vacunas a grandes poblaciones conducirá inevitablemente a un número cada vez mayor de casos revolucionarios, especialmente si la vacunación conduce a cambios de comportamiento en los vacunados.

Los ensayos aleatorios son relativamente fáciles de interpretar de manera confiable, pero existen desafíos sustanciales para estimar la eficacia de la vacuna a partir de estudios observacionales realizados en el contexto de la implementación rápida de la vacuna. Las estimaciones pueden confundirse tanto por las características de los pacientes al comienzo de la implementación de la vacuna como por factores variables en el tiempo que se pasan por alto en los registros médicos electrónicos.

Por ejemplo, los clasificados como no vacunados pueden incluir algunos que de hecho fueron vacunados, algunos que ya están protegidos debido a una infección previa o algunos cuya vacunación se aplazó debido a los síntomas de COVID-19. La probabilidad de que existan diferencias sistemáticas entre personas vacunadas y no vacunadas puede aumentar a medida que más personas se vacunan y a medida que cambian los patrones de interacción social entre personas vacunadas y no vacunadas.

Aparentemente, la eficacia reducida entre las personas inmunizadas al comienzo de la pandemia también podría surgir porque las personas con alto riesgo de exposición (o de complicaciones) fueron priorizadas para la inmunización temprana. Entre las personas vacunadas, una mayor parte de la enfermedad grave podría estar en personas inmunodeprimidas, que es plausiblemente más probable que se les ofrezca y busquen la vacunación a pesar de que su eficacia es menor que en otras personas.

Los diseños de pruebas negativas, que comparan el estado de vacunación de las personas que dieron positivo y las que dieron negativo, a veces pueden reducir la confusión8 pero no evita la distorsión de los resultados debido al llamado sesgo de colisionador. La probabilidad de que las personas con infección por COVID-19 asintomática o leve busquen hacerse la prueba puede verse influida por si están vacunados. Además, los resultados pueden verse afectados con el tiempo por diferentes niveles de estrés en las instalaciones de atención de la salud.

Sin embargo, los estudios observacionales cuidadosos que examinan la eficacia contra la enfermedad grave siguen siendo útiles y es menos probable que se vean afectados por sesgos dependientes del diagnóstico a lo largo del tiempo que los estudios observacionales de enfermedades más leves y, por lo tanto, podrían proporcionar indicadores útiles de cualquier cambio en la protección inducida por la vacuna.

Hasta la fecha, ninguno de estos estudios ha proporcionado evidencia creíble de una disminución sustancial de la protección contra la enfermedad grave, incluso cuando parece haber disminuciones con el tiempo en la eficacia de la vacuna contra la enfermedad sintomática.

En un estudio en Minnesota, EE. UU., las estimaciones puntuales de la eficacia de las vacunas de ARNm contra la hospitalización parecían más bajas en julio de 2021 que en los 6 meses anteriores, pero estas estimaciones tenían amplios intervalos de confianza y podrían haberse visto afectadas por algunos de los problemas descritos anteriormente. Es interesante señalar que la efectividad informada contra la enfermedad grave en Israel fue menor entre las personas vacunadas en enero o abril que entre las vacunadas en febrero o marzo ejemplificando la dificultad de interpretar tales datos.

Un informe reciente sobre la experiencia en Israel durante las primeras 3 semanas de agosto de 2021, justo después de que se aprobaran las dosis de refuerzo y comenzaran a implementarse ampliamente, ha sugerido la eficacia de una tercera dosis (en relación con dos dosis). Sin embargo, el seguimiento medio fue de solo 7 días-persona (menos de lo esperado según el diseño del estudio aparente); quizás lo más importante es que un efecto protector a muy corto plazo no implicaría necesariamente un beneficio a largo plazo que valga la pena.

En los EE. UU., un gran número de adultos están completamente vacunados, un gran número no está vacunado y se están realizando comparaciones sistemáticas entre ellos. Informes recientes de grandes estudios de EE. UU. (uno de COVID-NET de los CDC de EE. UU. y dos de las principales organizaciones de mantenimiento de la salud) demuestran la continua alta eficacia de la vacunación completa contra enfermedades graves u hospitalizaciones.

Aunque las vacunas son menos eficaces contra la enfermedad asintomática o contra la transmisión que contra la enfermedad grave, incluso en poblaciones con tasas de vacunación bastante elevadas, los no vacunados siguen siendo los principales impulsores de la transmisión y ellos mismos tienen el mayor riesgo de contraer una enfermedad grave.

Si van a evolucionar nuevas variantes que pueden escapar a las vacunas actuales, es más probable que lo hagan a partir de cepas que ya se habían vuelto ampliamente prevalentes. La eficacia de la potenciación contra las principales variantes que circulan ahora y contra variantes incluso más nuevas podría ser mayor y de mayor duración si el antígeno de la vacuna de refuerzo se diseña para que coincida con las principales variantes circulantes. Ahora existe la oportunidad de estudiar los potenciadores basados ​​en variantes antes de que exista una necesidad generalizada de ellos.

Se utiliza una estrategia similar para las vacunas contra la influenza, para lo cual cada vacuna anual se basa en los datos más recientes sobre las cepas circulantes, lo que aumenta la probabilidad de que la vacuna siga siendo efectiva incluso si hay una mayor evolución de la cepa.

El mensaje de que pronto podría ser necesario un refuerzo, si no se justifica con datos y análisis sólidos, podría afectar negativamente la confianza en las vacunas y socavar los mensajes sobre el valor de la vacunación primaria.

Las autoridades de salud pública también deben considerar cuidadosamente las consecuencias para las campañas de vacunación primaria de respaldar refuerzos solo para vacunas seleccionadas. Los programas de refuerzo que afectan a algunos, pero no a todos los vacunados, pueden ser difíciles de implementar, por lo que será importante basar las recomendaciones en datos completos sobre todas las vacunas disponibles en un país, considerar la logística de la vacunación y desarrollar mensajes claros de salud pública antes de administrar el refuerzo. se recomienda ampliamente.

Si en última instancia se van a utilizar refuerzos (ya sea que expresen antígenos originales o variantes), será necesario identificar circunstancias específicas en las que los beneficios directos e indirectos de hacerlo sean, en conjunto, claramente beneficiosos. La investigación adicional podría ayudar a definir tales circunstancias.

Además, dadas las sólidas respuestas de refuerzo informadas para algunas vacunas, podrían lograrse respuestas de refuerzo adecuadas a dosis más bajas, potencialmente con menos preocupaciones de seguridad. Dadas las brechas de datos, cualquier despliegue amplio de impulsores debe ir acompañado de un plan para recopilar datos confiables sobre qué tan bien están funcionando y qué tan seguros son. Su efectividad y seguridad podrían, en algunas poblaciones, evaluarse de manera más confiable durante el despliegue mediante una asignación al azar a gran escala preferiblemente de individuos en lugar de grupos.

Por lo tanto, cualquier decisión sobre la necesidad de refuerzo o el momento del refuerzo debe basarse en análisis cuidadosos de datos clínicos o epidemiológicos adecuadamente controlados, o ambos, que indiquen una reducción persistente y significativa de la enfermedad grave, con una evaluación de riesgo-beneficio que considere el número de los casos graves que se esperaría prevenir con la dosis de refuerzo, junto con pruebas sobre si es probable que un régimen de refuerzo específico sea seguro y eficaz contra las variantes que circulan actualmente.

A medida que se disponga de más información, es posible que primero proporcione evidencia de que se necesita un refuerzo en algunas subpoblaciones. Sin embargo, estas decisiones de alto riesgo deben basarse en datos revisados ​​por pares y disponibles públicamente y en un debate científico internacional sólido.

Las vacunas que están disponibles actualmente son seguras, efectivas y salvan vidas.

El suministro limitado de estas vacunas salvará la mayor cantidad de vidas si se pone a disposición de las personas que corren un riesgo apreciable de padecer una enfermedad grave y aún no han recibido ninguna vacuna. Incluso si en última instancia se puede obtener algún beneficio con el refuerzo, no compensará los beneficios de brindar protección inicial a los no vacunados.

Si las vacunas se implementan donde serían más beneficiosas, podrían acelerar el final de la pandemia al inhibir la evolución de variantes. De hecho, la OMS ha pedido una moratoria sobre el refuerzo hasta que los beneficios de la vacunación primaria estén disponibles para más personas en todo el mundo. Este es un tema apremiante, particularmente porque la evidencia actualmente disponible no muestra la necesidad de un uso generalizado de la vacuna de refuerzo en las poblaciones que han recibido un régimen de vacunación primaria eficaz.