El neonato con genitales ambiguos

Los genitales ambiguos son un trastorno infrecuente que se caracteriza por la apariencia de los genitales de un neonato diferente de los genitales esperados en base al sexo cromosómico. Su frecuencia varía de 1 cada 1.000 a 1 cada 5.000 recién nacidos.⁽¹⁾⁽²⁾

El hallazgo de genitales ambiguos puede presagiar un problema subyacente potencialmente mortal y, por lo tanto, los neonatos afectados deben ser evaluados y manejados rápidamente. Este trastorno a menudo presenta un desafío para los médicos y una angustia para las familias de los pacientes, especialmente si no se puede asignar fácilmente un género.

En una declaración de consenso publicada por miembros de la Sociedad de Endocrinología Pediátrica Lawson Wilkins y la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica, se ha sugerido utilizar el término "trastorno del desarrollo sexual" (TDS) al abordar este tema potencialmente delicado con la familia del paciente ⁽³⁾; sin embargo, esta terminología no ha sido completamente aceptada fuera de la comunidad médica.

El manejo de este trastorno requiere un equipo multidisciplinario con un enfoque a largo plazo en mente; los datos muestran que la insatisfacción de género y la reasignación de género ocurren con mayor frecuencia en pacientes con una historia de TDS.⁽⁴⁾

Inicialmente, el sexo cromosómico se determina durante la fertilización; las mujeres normalmente tienen 2 cromosomas X y los hombres tienen 1 cromosoma X y 1 Y.⁽⁵⁾ La gónada bipotencial embrionaria inicial se desarrolla de manera similar en fetos masculinos y femeninos durante las primeras 6 semanas de gestación. La gónada bipotencial comienza a diferenciarse alrededor de la séptima semana de gestación bajo la dirección de factores de transcripción como LIMI1, WT-1, DAX-1, SRY y SOX-9⁽⁶⁾⁽⁷⁾.

El cromosoma Y contiene muchos genes que son requeridos para funciones específicas del sexo masculino; es de destacar el gen SRY, que hace que las gónadas bipotenciales se diferencien en los testículos y produzcan testosterona a través de las células de Leydig durante la octava semana de gestación, con un pico de producción a las 10 semanas de gestación.

La síntesis testicular de testosterona es controlada por la gonadotropina coriónica humana (hCG) placentaria o fetal. Sin embargo, en el segundo y tercer trimestre esto está controlado por la hormona luteinizante (LH) sérica fetal.

La hormona folículo estimulante (FSH) permite la proliferación de las células de  Sertoli y germinales durante el segundo trimestre. La hormona antimülleriana (AMH) es producida por las células de Sertoli alrededor de las 7 semanas, lo que conduce a la regresión de los conductos de Müller entre las 8 y 9 semanas de gestación.

Los genitales externos e internos masculinos se ven afectados por el aumento de la producción de testosterona, que ejerce sus efectos después de haber sido convertida periféricamente a dihidrotestosterona por enzimas 5α-reductasa tipo 2. Las estructuras formadas son glande del pene, escroto y cuerpo del pene, junto con la migración normal del meato uretral hacia arriba a la punta del glande del pene.

Internamente, los conductos de Wolff indiferenciados se diferencian en epidídimo, conductos deferentes, conducto eyaculador, vesículas seminales y próstata. Este proceso se completa entre las 12 y las 14 semanas de gestación. Al nacer, la apariencia externa normal de los genitales masculinos en neonatos de término consiste en testículos bilaterales descendidos, pliegues escrotales completamente formados con fusión de la línea media, y un longitud media del pene de 3,5 ± 0,4 cm.⁽⁸⁾

En las mujeres, los genes codificados por el cromosoma X, como WNT4 y RSPO1 (gen R-sondan 1), no se suprimen por SRY, y son necesarios para que las gónadas indiferenciadas se conviertan en ovarios. El desarrollo ovárico no requiere 2 cromosomas X. Sin aumento de la producción de testosterona o AMH, los genitales externos se transforman en clítoris, labios mayores y menores, y el surco uretral se divide en la uretra y el tercio inferior de la vagina.

Los conductos müllerianos persisten sin la AMH y se diferencian en  trompas de Falopio, útero y dos tercios superiores de la vagina. El conducto de Wolff sufre regresión sin los efectos del aumento de andrógenos.⁽⁹⁾ Este proceso se completa a las 12 a 14 semanas de gestación.

Al nacer, la  apariencia externa normal de los genitales femeninos en neonatos de término consiste en la separación bilateral de los pliegues labiales, orificios uretrales y vaginales separados, y  ausencia de gónadas palpables.

El ovario fetal carece de sitios de unión a hCG y FSH. Sin embargo, a las 8 semanas de gestación, el ovario tiene actividad de aromatasa y puede convertir androstenediona o testosterona en estradiol. La mayor parte del estrógeno es producida por la aromatasa.

Debe sospecharse un TDS en un recién nacido que tiene genitales ambiguos. Esto incluye criptorquidia bilateral, escroto bífido, microfalo, o hipospadias si son severas o se acompañan de criptorquidia unilateral o bilateral.

El microfalo en el bebé varón a término se define por una longitud del pene estirado menor a 2,5 cm, medido desde la unión penopúbica hasta la punta del glande del pene estirado con depresión completa de la almohadilla de grasa suprapúbica.⁽¹⁰⁾

En las mujeres, los hallazgos anormales comunes de TDS pueden incluir hipertrofia del clítoris, fusión de labios o masas inguinales. El TDS también debe sospecharse si el fenotipo del neonato es discordante con su sexo cromosómico conocido.

Es de destacar que algunos casos de apariencia genital anormal pueden no ser el resultado de un TDS. En los hombres, las anomalías anatómicas del pene que probablemente no sean causadas por TDS incluyen el pene oculto y la parafimosis.

Un pene oculto es un pene anatómicamente normal de longitud normal que está enterrado dentro del tejido graso prepúbico circundante o el tejido escrotal; en algunos casos, este hallazgo se puede ver después de la circuncisión si se desarrollan adherencias como consecuencia de la formación de tejido cicatrizal.

Por eso es importante tener una depresión completa de la almohadilla de grasa suprapúbica al examinar el pene o evaluar su longitud.

La fimosis, la condición en la que el prepucio no puede retraerse sobre el glande del pene, es normal en niños prepúberes; sin embargo, puede ocurrir parafimosis cuando el prepucio se retrae sobre el glande y no puede volver a su posición original, causando dolor, edema y potencial isquemia en las estructuras distales al prepucio atrapado.

En las mujeres, las variantes del himen pueden confundirse con una  anomalía vaginal congénita. Un himen imperforado puede aparecer como un bulto en el introito vaginal, pero a menudo no es diagnosticado hasta la menarca.

Las causas de TDS se explican aquí y se resumen en la Tabla 1.

> Neonato 46, XY con genitales ambiguos

El desarrollo genital masculino normal depende de la diferenciación testicular, la capacidad de los testículos para producir testosterona, la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, y la capacidad de estas hormonas para promulgar sus efectos sobre diferentes estructuras corporales.

• Disgenesia gonadal. La disgenesia gonadal comprende diferentes condiciones que conducen a una pérdida parcial o total del desarrollo gonadal. En recién nacidos con genotipo 46, XY, estas condiciones son causadas por mutaciones genéticas, como en los genes SRY o SOX₉, pero mutaciones de muchos otros genes que sirven como factores de transcripción para el desarrollo gonadal han sido implicados en el desarrollo de gónadas bipotenciales.⁽¹¹⁾

La hipoplasia o aplasia de células de Leydig es otro tipo de disgenesia gonadal, causada por mutaciones en el gen LHCGR, que codifica el receptor de LH y hCG, necesario para el crecimiento de las células de Leydig y la producción de andrógenos. La producción alterada de andrógenos puede provocar una alteración del desarrollo genital. Si hay un solo testículo, los conductos müllerianos del lado contralateral permanecerán y los niveles de testosterona circulantes serán insuficientes para el desarrollo de estructuras a partir de los conductos de Wolff.

• Deficiencia en la síntesis de testosterona y dihidrotestosterona. Esto surge como consecuencia de defectos en las enzimas necesarias para convertir el colesterol en testosterona y dihidrotestosterona.

El colesterol es inicialmente transferido a las mitocondrias a través de la proteína reguladora esteroidogénica aguda, convertido en pregnenolona,  y posteriormente convertido en androstenediona a través de las acciones de 17α-hidroxilasa, 17,20-liasa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa; la androstenediona luego es convertida en testosterona por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.⁽¹²⁾

Además, los defectos en la citocromo P450 oxidorreductasa, que es requerida para muchos pasos de la síntesis de andrógenos, han sido implicados en el desarrollo de genitales ambiguos tanto en hombres como en mujeres.⁽¹³⁾ El paso final para convertir la testosterona en dihidrotestosterona, que requiere de la 5α-reductasa, está alterado en individuos con deficiencia de 5α-reductasa 2, secundaria a una mutación en SRD₅A2.

• Actividad anormal del receptor de andrógenos. Esto resulta de mutaciones del gen que codifica el receptor androgénico humano, que se encuentra en el cromosoma X y es conocido como el gen AR. Una base de datos de cientos de mutaciones del gen AR que resultan en diversos grados de submasculinización es mantenida por el Instituto de Investigación Médica Lady Davis de la Universidad McGill (http://androgendb.mcgill.ca/). Los pacientes con estas mutaciones a menudo desarrollan gónadas disgenéticas. Estas gónadas tienen un alto riesgo de desarrollar tumores.⁽¹⁴⁾

> Neonato 46, XX con genitales ambiguos

Los genitales internos y externos femeninos se desarrollarán normalmente en ausencia de AMH y andrógenos.

• Disgenesia gonadal. Esta es una condición en la que la paciente tendrá disgenesia gonadal bilateral u ovarios hipoplásicos con estructuras del conducto de Müller y genitales externos femeninos normales. Puede haber antecedentes familiares de infertilidad. Estas condiciones son el resultado de una anomalía en un gen que regula la migración de células germinales, la formación de la gónada bipotencial o la diferenciación ovárica. Los posibles genes que han sido implicados incluyen FOXL2, WNT₄, CTNNB1 (β-catenina), LHX₉, EMX2, Wt1, CBx2, GATA₄, Six1/4 y NR5A1.(15)

> 46, XX con testículos bilaterales. Esta condición generalmente resulta de una translocación anormal de X a Y que ocurre durante la meiosis paterna que permite que una cantidad variable de secuencia Y esté presente en el feto.⁽¹⁶⁾ La mayoría de estos pacientes tendrán genitales internos y externos masculinos normales, pero algunos pueden tener genitales ambiguos debido a la disminución de la producción de testosterona. El fenotipo es dependiente de la cantidad de tejido testicular. El segundo cromosoma X conducirá a la ausencia de espermatogonias, hialinización de los túbulos y testículos pequeños en adultos, similar al Síndrome de Klinefelter.

• Exceso de andrógenos. La exposición a andrógenos entre las 8 y 14 semanas de gestación dará lugar a un fenotipo masculino de los genitales externos como fusión labioescrotal, regresión del tabique urovaginal, o estructura con apariencia de falo. La exposición a andrógenos que ocurre después de las 12 a 14 semanas de gestación puede conducir a la clitoromegalia.⁽¹⁷⁾

• Hiperplasia suprarrenal congénita. La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) abarca múltiples trastornos autosómicos recesivos que conducen a una anomalía en 1 de las enzimas necesarias para la síntesis de cortisol. Cada defecto enzimático conducirá a una producción de cortisol alterada, y la falta de retroalimentación negativa conducirá a un exceso de secreción de hormona adrenocorticotrópica. Las primeras 3 enzimas de la vía son importantes en el tejido gonadal para la producción de esteroides sexuales, y todas menos una son responsables de la síntesis de aldosterona.

Los errores enzimáticos más comunes ocurren en las enzimas 21 y 11 β-hidroxilasas que se encuentran principalmente en la corteza suprarrenal.⁽¹⁸⁾ Las deficiencias en cualquiera de las enzimas llevan a la formación excesiva de esteroides precursores, lo que produce un aumento de los andrógenos que inducirán la virilización de la mujer afectada durante el primer trimestre.

La deficiencia de 21 β-hidroxilasa es la causa más común de HSC (95% de todos los casos). Es causada por una mutación en CYP21A2, ⁽¹⁸⁾ y tiene 2 formas de inicio temprano: la forma virilizante simple con deficiencia enzimática parcial, y la segunda forma que es virilizante y perdedora de sal como resultado de deficiencia enzimática completa.

La tercera es una forma de aparición tardía que se asocia con una deficiencia enzimática leve, que no se presenta hasta la niñez tardía. La forma perdedora de sal es causada por una insuficiencia suprarrenal subyacente, y los pacientes afectados pueden presentarse con una crisis suprarrenal.

La mayoría de los casos reportados de HSC son de la forma perdedora de sal, con un 25% de otros tipos. La virilización puede variar desde clitoromegalia con fusión labial a hipospadia perineal o peneana para completar el fenotipo masculino. Es de destacar que los varones también pueden desarrollar HSC, que generalmente no provoca virilización excesiva. Los varones con la forma virilizante simple, si no se trata, pueden presentar crecimiento acelerado, fusión temprana de placas de crecimiento y adrenarca precoz.

Es poco probable que los neonatos con la forma de HSC perdedora de sal tengan una crisis suprarrenal hasta la 1 a 2 semanas de vida; para el mes o más, más del 75% de los pacientes afectados habrá desarrollado un episodio de crisis suprarrenal.

Los síntomas clínicos de insuficiencia suprarrenal en un recién nacido pueden ser inespecíficos e incluyen letargo, vómitos y pérdida de peso. Los hallazgos de laboratorio incluyen hiperpotasemia, hiponatremia y acidosis metabólica. Si los pacientes afectados no reciben tratamiento, pueden desarrollar síntomas graves como deshidratación, hipotensión, debilidad, hipoglucemia, estado mental alterado y arritmias secundarias a hiperpotasemia.

El tratamiento de la forma virilizante simple de la deficiencia de 21 β-hidroxilasa requiere reemplazo de cortisol pero no requiere dosis de estrés de esteroides. El tratamiento de la forma perdedora de sal requiere glucocorticoide de mantenimiento, así como dosis de estrés de cortisol. Algunos lactantes pueden necesitar reemplazo de mineralocorticoides y suplementación con sal. Estos requerimientos no cambian con el estrés o el aumento del tamaño corporal.

El diagnóstico prenatal ya está disponible para embarazos con riesgo de HSC por deficiencia de 21 β-hidroxilasa. El diagnóstico se puede hacer con muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis. La administración materna prenatal de dexametasona tiene una alta tasa de éxito en prevenir o minimizar la virilización.⁽¹⁸⁾ Sin embargo, esta práctica es controvertida porque algunos estudios han demostrado que los fetos expuestos a dexametasona prenatal pueden tener efectos neurocognitivos adversos ⁽¹⁹⁾ mientras que otros estudios no.⁽²⁰⁾

• Deficiencia de 11 β-hidroxilasa. Esta es la segunda forma más común de HSC, con aproximadamente 8% de los casos. Este trastorno es causado por una mutación autosómica recesiva en el gen CYP11B1. Esta deficiencia causa alteración de la síntesis de cortisol y aldosterona, virilización de las mujeres como resultado del aumento de andrógenos, e hipertensión con niveles bajos de renina debido a la sobreproducción de desoxicorticosterona.

Las recién nacidas afectadas nacen con virilización que varía desde el agrandamiento del clítoris hasta la fusión labial, llevando a genitales externos masculinos completos. También pueden tener genitales hiperpigmentados. Puede desarrollarse retención de sodio e hipertensión. Las pruebas de laboratorio demuestran un aumento de los niveles de 11-desoxicortisol sérico. El tratamiento incluye hidrocortisona de mantenimiento que requiere dosis de estrés.

• Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Esta condición conduce a una producción deficiente de cortisol, mineralocorticoide, y hormonas sexuales, con acumulación de dehidroepiandrosterona (DHEA).⁽²¹⁾ Puede observarse insuficiencia suprarrenal y pérdida de sal, similar a la deficiencia de 21-hidroxilasa. Las lactantes con esta forma de HSC pueden tener un grado de virilización debido a la conversión de DHEA a andrógenos más potentes.

• Deficiencia placentaria de aromatasa. Esto también puede conducir a un aumento de la exposición del feto a andrógenos endógenos debido a la falta de conversión de andrógenos en estrógenos. Este es un trastorno autosómico recesivo raro que resulta de una mutación en CYP19 que puede conducir a virilización femenina variable.⁽²²⁾