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Introducción Recientemente, la nefronoptisis (NPH) se ha considerado una causa monogénica de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en adultos. Sin embargo, la NPH de inicio en la edad adulta es difícil de diagnosticar con precisión y no se ha informado en un estudio de cohorte. En este estudio, evaluamos los antecedentes genéticos y las características clínico-patológicas de la NPH en adultos. Métodos Investigamos a 18 pacientes adultos esporádicos que se sospechaba que tenían NPH por biopsia renal. Analizamos 69 genes que causan enfermedad renal quística hereditaria y comparamos los hallazgos clínico-patológicos entre pacientes con y sin mutaciones patogénicas en genes causantes de NPH. Resultados Siete de 18 pacientes tenían mutaciones patógenas que causan NPH en NPHP1, NPHP3, NPHP4 o CEP164. En comparación con los pacientes sin mutaciones patogénicas, aquellos con mutaciones patogénicas eran significativamente más jóvenes, pero no diferían significativamente en los hallazgos patológicos clásicos de NPH, como los quistes tubulares. Por otro lado, el número de túbulos con duplicación de la membrana basal tubular gruesa (TBM), que se definió como> 10 μm de espesor, fue significativamente mayor en pacientes con NPH adulta genéticamente probada que en aquellos sin mutaciones patógenas. Se detectaron miofibroblastos positivos para α-actina de músculo liso (α-SMA) dentro de la duplicación de TBM gruesa. Conclusiones En pacientes adultos con NPH, la duplicación de TBM gruesa fue el hallazgo específico. Nuestro análisis también sugirió que los pacientes mayores tendían a no tener mutaciones patogénicas, incluso cuando se sospechaba que tenían NPH por biopsia renal. Estos hallazgos podrían ser la nueva pista clínica para el diagnóstico de NPH en pacientes adultos. Discusión Hasta donde sabemos, este fue el primer estudio de cohorte para investigar los hallazgos clínico-patológicos y los antecedentes genéticos de pacientes adultos con NPH. A través del análisis genético de 18 pacientes adultos con sospecha de NPH por biopsia renal, encontramos mutaciones patogénicas relacionadas con NPH en 7 pacientes. En comparación con los pacientes que no tenían mutaciones patogénicas, los pacientes adultos que tenían NPH genéticamente probada eran significativamente más jóvenes y tenían una proporción significativamente mayor de hombres, una incidencia significativamente menor de hipertensión y un número significativamente mayor de túbulos con duplicación de TBM engrosada. |
Hallazgos patológicos específicos de la NPH de inicio en la edad adulta
Los 3 hallazgos patológicos que se sabe que son específicos de NPH no fueron significativamente diferentes entre los pacientes adultos con NPH y aquellos que no tenían una mutación que causara NPH. Por lo tanto, buscamos más hallazgos patológicos nuevos que fueran específicos de los casos de HPN en adultos.
Nos centramos en la duplicación de TBM, que se informó como otro hallazgo específico en NPH. Aunque se informó la duplicación de TBM en enfermedades renales no hereditarias, notamos que las TBM eran bastante gruesas y reduplicadas en casos de NPH adultos genéticamente probados.
Por lo tanto, nos centramos en el grosor de la duplicación de TBM; definimos la duplicación de TBM gruesa como> 10 μm. Curiosamente, el número de túbulos con duplicación de TBM gruesa fue significativamente mayor en NPH adultos genéticamente probados que en aquellos que no tenían mutación patógena.
Duplicación de membrana basal tubular gruesa. La duplicación de la membrana basal tubular gruesa se definió como un espesor de> 10 μm (flechas amarillas). (ayb) Paciente número 883, tinción de ácido peryódico-metenamina plata (PAM), aumento de 20 × y 40 ×, respectivamente. (cyd) Paciente número 478, tinción PAM, aumento de 20 × y 40 ×, respectivamente. (eyf) Paciente número 896, tinción PAM, aumento de 20 × y 40 ×, respectivamente. Todos los portaobjetos se escanearon en el sistema NanoZoomer NDP con una resolución de 40 × (0,23 μm / píxel) (Hama-matsu Photonics, Hamamatsu-City, Japón).
Comentarios
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¿Qué es la nefronoptisis? Bajo el concepto de nefronoptisis (NPHP), conocido también antiguamente como complejo nefronoptisis-enfermedad quística medular (NPHP-MCKD) y actualmente como ciliopatías relacionadas con la nefronoptisis (NPHP-RC), encontramos un grupo de enfermedades que presentan características histológicas, clínicas y fisiopatológicas comunes y que son consecuencia de mutaciones en múltiples genes que codifican proteínas implicadas en la composición y el correcto funcionamiento del aparato ciliar (cuerpos basales, cilios primarios y centrosomas). Estas mutaciones, clásicamente monogénicas y de herencia autosómica recesiva darán lugar al desarrollo de enfermedades quísticas renales asociadas o no a manifestaciones en otros órganos y con una progresión típicamente hacia la enfermedad renal crónica terminal (ERCT) en las primeras dos décadas de la vida. Debido a las diferencias clínicas, genéticas y en las implicaciones pronósticas asociadas a la edad de debut de la enfermedad se ha llevado a cabo una clasificación basada en la edad media en la que se desarrolla la ERCT, dividiéndola así en tres tipos.
Cada una de ellas asocia defectos genéticos específicos y tienen como factor común el desarrollo de una nefritis tubulointersticial crónica con alteración en la capacidad de concentración urinaria, junto a déficit de reabsorción de sodio en algunos casos, y manteniendo típicamente en todas ellas al inicio un sedimento urinario sin alteraciones (leve proteinuria de bajo peso molecular inicial en algunos pacientes). |
Investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) en un estudio pionero identifican características clínicas, genéticas e histopatológicas que pueden ayudar a confirmar el diagnóstico cuando la nefronoptisis ocurre en adultos
La nefronoptisis (NPH) es una enfermedad renal que afecta principalmente a los niños. Ahora, por primera vez, los investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) han estudiado a varios adultos con NPH y han destacado las características clínicas, genéticas y patológicas que podrían ayudar a confirmar este diagnóstico desafiante.
La NPH se hereda con un patrón autosómico recesivo y, aunque es poco común, es la causa genética más común de insuficiencia renal en los niños. El nombre se deriva de 'nefrona', las unidades funcionales de filtración del riñón y 'tisis', que en griego significa 'desgaste'.
Estudios genéticos recientes han destacado que la NPH también puede presentarse en adultos, lo que resulta en una enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). Sin embargo, solo hay unos pocos informes de casos y no hay estudios de cohortes, posiblemente debido a la rareza y las dificultades de diagnóstico.
El diagnóstico clínico de NPH en adultos es problemático porque las características clínicas, radiológicas e histológicas no son específicas.
Incluso las características extrarrenales son menores en los adultos. Dado que el tratamiento incluye trasplante renal y asesoramiento genético, es fundamental un diagnóstico precoz preciso. Takuya Fujimaru, primer autor, explica más.
"En la actualidad, el análisis genético molecular es el único método práctico para diagnosticar clínicamente la NPH. Sin embargo, como se han identificado más de 25 genes, la secuenciación de Sanger (un fragmento de ADN a la vez) es tediosa; análisis de mutaciones completo mediante secuenciación de próxima generación (NGS). Por lo tanto, se requiere la capacidad de secuenciar millones de fragmentos. Desafortunadamente, la NGS es costosa y tiene una disponibilidad limitada. Por lo tanto, nuestro objetivo fue investigar los antecedentes genéticos de la nefronoptisis del adulto y evaluar las características clínicas y los cambios patológicos en estos pacientes ".
El equipo de investigación, extraído de las principales instituciones médicas de Japón, estudió a 18 pacientes con NPH de inicio en la edad adulta que se sospechaba a partir de una biopsia renal utilizando herramientas de vanguardia como la microscopía electrónica de barrido de bajo vacío y la secuenciación basada en captura.
Analizaron 69 genes asociados con la enfermedad renal y compararon pacientes con y sin mutaciones. Siete de sus pacientes tenían mutaciones causantes de NPH; eran comparativamente jóvenes, aunque no significativamente diferentes en los hallazgos patológicos clásicos. Curiosamente, sin embargo, se observó duplicación de la membrana basal tubular engrosada (TBM) en muchos más túbulos en estos pacientes genéticamente probados.
"Nuestro hallazgo de que la duplicación de membrana basal tubular engrosada (TBM) es específica de la NPH de inicio en adultos es significativo", afirma el autor correspondiente, Eisei Sohara. "La cantidad de túbulos que muestran este cambio patológico tiene potencial como criterio de diagnóstico para la NPH en adultos. También observamos que es poco probable que los pacientes mayores tengan mutaciones patógenas; esto podría ser un indicador de diagnóstico novedoso, a través de pruebas integrales contra un panel objetivo de genes asociados sigue siendo necesario".