Presentaciones neonatales de trastornos metabólicos

Los errores innatos del metabolismo, también conocidos como trastornos genéticos bioquímicos o trastornos metabólicos (referidos como tales en este artículo), son un grupo de miles de condiciones genéticas raras que pueden presentarse a cualquier edad desde el período fetal hasta la edad adulta y pueden involucrar múltiples sistemas de órganos.^(1)(2)(3)

Los neonatólogos solo suelen atender a un puñado de recién nacidos con trastornos metabólicos durante su carrera. Aunque no hay un tratamiento eficaz para algunos trastornos metabólicos y el pronóstico puede ser malo, algunas condiciones pueden ser manejadas efectivamente con modificaciones dietéticas, medicamentos, suplementos o trasplante de órganos.

La detección temprana de estas condiciones tratables es importante para mejorar los resultados.

Por lo tanto, los neonatólogos deben tener un índice alto de sospecha de un trastorno metabólico ante cualquier neonato críticamente enfermo con una presentación inusual o inexplicable. El cribado neonatal (CN) ha facilitado la detección temprana y el inicio del tratamiento para muchos trastornos metabólicos. Sin embargo, una prueba con resultado normal no descarta un trastorno metabólico, y debe mantenerse un alto índice de sospecha al cuidar a cualquier recién nacido en estado crítico sin diagnóstico.

El propósito de esta revisión fue resumir las presentaciones clínicas clásicas de los trastornos metabólicos neonatales así como destacar algunas manifestaciones neonatales poco frecuentes de estos trastornos para mejorar el reconocimiento de estas condiciones.

En esta revisión, los autores se centraron en las manifestaciones de estos trastornos durante el período neonatal; las presentaciones clínicas después de este período quedan fuera del alcance de esta revisión. Se discuten los síntomas que pueden indicar un trastorno del metabolismo más que enumerar los trastornos metabólicos y sus presentaciones clínicas. Se presentan varios ejemplos de trastornos metabólicos relacionados con cada hallazgo clínico. 

En neonatos, los escenarios clásicos en los que un trastorno metabólico es más probable incluyen aquellos en los que un recién nacido tiene acidosis metabólica grave con brecha aniónica (anión restante), acidosis láctica, o hiperamonemia, que también pueden ocurrir juntas.

La acidosis metabólica grave con brecha aniónica se produce cuando un ácido no volátil se acumula como resultado de un bloqueo en una vía metabólica. Una acidosis metabólica con anión restante es típica en recién nacidos con acidemias orgánicas como la acidemia metilmalónica (AMM) y la acidemia propiónica (AP) así como en trastornos mitocondriales en los que se acumula el ácido láctico.

La hiperamonemia neonatal resulta de un defecto primario o secundario en el ciclo de la urea, que es responsable de convertir el amoniaco que se produce durante el metabolismo de las proteínas en nitrógeno ureico en sangre, que es luego excretado por los riñones. Los neonatos con defectos primarios en el ciclo de la urea como la deficiencia de ornitina transcarbamilasa generalmente no se presentan con acidosis metabólica sino que tienen alcalosis respiratoria primaria que resulta de taquipnea.

Se cree que esta taquipnea es causada por estimulación del centro respiratorio del sistema nervioso central por el ion amonio.⁽⁴⁾⁽⁵⁾ En un neonato con hiperamonemia y alcalosis respiratoria primaria (pH > 7,45, baja presión parcial de dióxido de carbono [PCO₂]), los defectos del ciclo de la urea predominan en el diferencial. La hiperamonemia neonatal con acidosis metabólica grave es una presentación típica de las acidemias orgánicas como MMA, PA, y acidemia isovalérica.⁽⁶⁾⁽⁷⁾

Los recién nacidos con defectos de oxidación de ácidos grasos (DOAG) también pueden presentarse con hiperamonemia neonatal y, a menudo, tienen antecedentes de glucosa baja/indetectable en suero. Si lo último es cierto, la administración de lípidos debe evitarse en espera del diagnóstico. Los trastornos mitocondriales son una causa menos común pero posible de hiperamonemia neonatal y deben considerarse si hay una acidosis láctica grave concurrente.

Los neonatos con acidemias orgánicas, especialmente MMA, también puede tener acidosis láctica debido a disfunción mitocondrial secundaria^(8)(9)(10); sin embargo, típicamente esta acidosis no es tan significativa como la observada en pacientes con un trastorno mitocondrial primario. La Tabla 1 proporciona una lista de condiciones que pueden presentarse con hiperamonemia neonatal y estudios de laboratorio bioquímicos de diagnóstico o útiles que deben realizarse mientras se inicia el tratamiento.

El tratamiento de la hiperamonemia neonatal va más allá del alcance de esta revisión; sin embargo, las claves de su manejo, brevemente, son las siguientes:

• Suministro de energía en forma de carbohidratos y lípidos para promover el anabolismo. A menos que se sospeche DOAG en cuyo caso los lípidos deben evitarse.
• Administración de insulina si se desarrolla hiperglucemia.
• Corrección de la deshidratación.
• Catéter central para líquidos intravenosos con alta concentración de dextrosa (> 12,5%) y muestreo frecuente de sangre.
• Administración de un eliminador de amoníaco por vía intravenosa (ej., benzoato de sodio/ fenilacetato de sodio).
• Hemodiálisis o terapia de reemplazo renal continua, en algunos casos, para disminuir rápidamente los niveles de amoníaco.

Para una revisión más detallada del tratamiento de la hiperamonemia neonatal, remitirse a publicaciones centradas en el mismo.^{(6)(11)(12)(13)(14)} La hiperamonemia es una de las presentaciones más frecuentes de los trastornos metabólicos neonatales que pasarán desapercibidos a menos que se controle el nivel de amoníaco. El diagnóstico oportuno y el inicio de la terapia para reducir los niveles de amoníaco es vital para el pronóstico.

> Hidropesía fetal no inmune

Debido al diagnóstico y tratamiento precoces de la isoimunización rhesus (Rh), las causas no inmunes ahora explican la mayoría de los casos de hidropesía fetal.^(15)(16)

Los trastornos metabólicos representan alrededor del 1% al 15% de los hidrops fetales no inmunes.^(15)(16)(17) En particular, los pacientes con trastornos por almacenamiento como mucopolisacaridosis tipo VII (síndrome de Sly), Enfermedad de Gaucher, galactosialidosis infantil y deficiencia de transaldolasa pueden presentarse con hidrops fetal.

En un feto con hidropesía o un neonato con antecedentes de hidropesía fetal, se debe buscar una causa metabólica si se han descartado las condiciones más comunes como anemia fetal, infección, trastornos genéticos y anomalías cardíacas. También se debe considerar un trastorno metabólico si el hidrops no inmune se asocia con otras características de trastornos de almacenamiento como placenta grande, hepatoesplenomegalia, o rasgos toscos.

> Restricción del crecimiento intrauterino

La restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) tiene múltiples factores etiológicos, que van desde insuficiencia placentaria hasta causas cromosómicas/genéticas e infecciosas. Los trastornos metabólicos que pueden conducir a RCIU incluyen trastornos mitocondriales (deficiencia de energía), trastornos peroxisomales, trastornos del metabolismo de la cobalamina y defectos de la biosíntesis del colesterol. Típicamente, sin embargo, el RCIU no es la única manifestación clínica de estas condiciones.

En las siguientes secciones, se muestran varios hallazgos clínicos presentados en base a sistemas de órganos; si el motivo de estos hallazgos es desconocido, el médico debe considerar un trastorno metabólico. Algunos de los hallazgos clínicos presentados tienen a menudo un origen fetal y pueden detectarse prenatalmente, especialmente aquellos que involucran cambios estructurales.

> Encefalopatía

La encefalopatía neonatal se define como una función cerebral anormal en un recién nacido que se manifiesta por disminución del nivel de conciencia y de la capacidad de respuesta, como una mala succión.

La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) se encuentra entre las causas más comunes de encefalopatía neonatal.

Los trastornos metabólicos pueden manifestarse de manera similar e imitar a la encefalopatía hipóxico-isquémica.⁽¹⁸⁾

En general, los recién nacidos con EHI son sintomáticos desde el nacimiento mientras que los recién nacidos con trastornos metabólicos típicamente se vuelven sintomáticos después de un período normal inicial. Sin embargo, algunos trastornos metabólicos, como los mitocondriales, pueden potencialmente causar una menor tolerancia al estrés durante el trabajo de parto y el neonato afectado puede presentar un cuadro clínico similar a la EHI.

Las convulsiones neonatales, como resultado de trastornos metabólicos, pueden también causar encefalopatía neonatal y se manifiestan inmediatamente al nacer (ver la siguiente sección). Resonancia magnética cerebral

La resonancia magnética nuclear (RMN) puede ayudar a distinguir entre EHI y causas metabólicas de encefalopatía debido a que la EHI causa patrones radiográficos típicos de lesión cerebral.^(19)(20)(21)

Debe considerarse una causa metabólica de encefalopatía neonatal si no existe un evento perinatal agudo previo (haciendo la EHI menos probable), si los síntomas comenzaron después de un periodo normal inicial, o si las convulsiones persisten sin una anomalía intracraneal.

La hiperamonemia neonatal y condiciones relacionadas (Tabla 1), la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce y las afecciones que causan convulsiones neonatales (Tabla 2) deben considerarse cuando se evalúan las causas metabólicas de encefalopatía neonatal.

> Convulsiones

La mayoría de las convulsiones neonatales son causadas por una lesión cerebral aguda y la RMN cerebral a menudo pueden determinar la causa (ej. anomalía estructural cerebral, hemorragia intracraneal, EHI).^(22)(23)

Sin embargo, los hallazgos de las imágenes cerebrales en algunos trastornos metabólicos, como la deficiencia de cofactor de molibdeno, pueden imitar los de la EHI.^(24)(25) La Tabla 2 enumera las causas metabólicas de convulsiones neonatales con las condiciones tratables o potencialmente tratables marcadas con un asterisco.

La mayor parte del tiempo, sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la aparición de síntomas o muy temprano en el curso de los síntomas (preferiblemente antes de que los hallazgos cerebrales en la resonancia magnética sean evidentes) como en la deficiencia de cofactor de molibdeno y en los defectos de biosíntesis de serina.^(26)(27)(28) Puede ser posible el tratamiento antes de la aparición de los síntomas para trastornos detectados en el cribado neonatal o si se ha realizado diagnóstico prenatal (ej., debido a un historial de trastorno del metabolismo en un hijo anterior).

Los trastornos metabólicos deben considerarse seriamente si la RMN cerebral en un recién nacido con convulsiones no demuestra una anomalía estructural o lesión aguda, si la historia perinatal es normal, y especialmente si el electroencefalograma muestra un patrón de salva-supresión. La identificación temprana de condiciones tratables es importante para el pronóstico.

El diagnóstico a menudo requiere una muestra de líquido cefalorraquídeo para evaluación de neurotransmisores o aminoácidos y/o pruebas genéticas (paneles de genes para convulsiones neonatales, secuenciación del exoma completo [SEC], secuenciación del genoma completo [SGC]).

> Microcefalia

Aunque muchos trastornos metabólicos causan microcefalia postnatalmente, la microcefalia al nacer se puede encontrar en recién nacidos con trastornos mitocondriales, trastornos del metabolismo del piruvato, defectos de síntesis de cobalamina, defectos de la síntesis de serina (también causa de convulsiones neonatales) y defectos de la síntesis de esteroles.⁽²⁹⁾ Para obtener información adicional, consulte la sección sobre condiciones maternas que afectan al recién nacido.

> Hipotonía

La hipotonía neonatal es un síntoma inespecífico que puede surgir de una anomalía en el sistema nervioso central, sistema nervioso periférico, unión neuromuscular, músculo en sí, o una anomalía metabólica o electrolítica. Si la causa es metabólica, los posibles trastornos incluyen trastornos mitocondriales, trastornos peroxisomales y enfermedad de Pompe.

> Hidrocefalia

La hidrocefalia no es una presentación común de un trastorno metabólico en un neonato, pero se ha descripto en pacientes con trastornos de la cobalamina C y la cobalamina D.^(30)(31)(32)

A menudo es necesario realizar un seguimiento de las manifestaciones neurológicas en los pacientes con enfermedades metabólicas. Además, la evaluación oftalmológica en un recién nacido enfermo puede conducir al diagnóstico de un trastorno metabólico.

Los neonatos con enfermedad metabólica pueden tener anomalías oculares debido a una acumulación de un producto metabólico anormal (ej., galactosemia, mucopolisacaridosis) o un metabolismo energético deficiente (enfermedades mitocondriales). Las manifestaciones oculares de los trastornos metabólicos incluyen enturbiamiento de la córnea (mucopolisacaridosis, mucolipidosis), cataratas congénitas (ver a continuación), y mancha rojo cereza (Niemann-Pick A y B, galactosialidosis, gangliosidosis). ^(2)(33)

> Cataratas

Aunque muchas manifestaciones metabólicas en el ojo se presentan más tarde en la infancia o la niñez, el hallazgo de una catarata en un recién nacido con enfermedad multisistémica puede ser una indicación de galactosemia, un trastorno peroxisomal, Síndrome de Lowe o deficiencia múltiple de acil-coenzima A (CoA) deshidrogenasa. (33)

> Miocardiopatías

Un diagnóstico de miocardiopatía puede revelar un trastorno del metabolismo no detectado o el diagnóstico de un trastorno metabólico puede revelar una miocardiopatía no detectada o el riesgo de padecerla en el futuro. Los trastornos metabólicos pueden causar una dilatación hipertrófica o un tipo de miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo.^(34)(35)

Los trastornos metabólicos en los que la miocardiopatía puede ser el síntoma de presentación incluyen deficiencia primaria de carnitina (típicamente asociada con una miocardiopatía dilatada, aunque la presentación cardíaca es más común más tarde en la infancia), deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena muy larga y otros DOAG de cadena larga (típicamente miocardiopatía dilatada), enfermedad de Pompe (miocardiopatía hipertrófica), trastornos mitocondriales (cardiomiopatía obstructiva hipertrófica infantil fatal, también miocardiopatía dilatada), o síndrome de Barth (ligado al cromosoma X, más común en hombres, asociado con el tipo ventricular izquierdo no compactado).

Los neonatos con AP tienen riesgo de miocardiopatía dilatada o hipertrófica. Además, aunque un recién nacido con miocardiopatía a menudo tiene acidosis láctica debido a mala perfusión secundaria a disfunción cardíaca, la acidosis láctica intratable severa en un recién nacido debe impulsar la evaluación de un trastorno mitocondrial.

> Arritmias

La acumulación de material en cardiomiocitos que conduce a defectos de la conducción cardíaca y arritmias puede ocurrir en los trastornos por almacenamiento. Aunque esto normalmente no ocurre en recién nacidos, los neonatos con enfermedad de Pompe pueden exhibir un intervalo PR acortado en el electrocardiograma.⁽³⁶⁾ Las arritmias también pueden deberse a la acumulación de metabolitos tóxicos como ocurre durante una crisis metabólica en pacientes con DOAG.^(37)(38)

> Taquipnea

La taquipnea es un síntoma inespecífico común tanto en recién nacidos a término como prematuros que puede tener múltiples causas, incluyendo trastornos del sistema nervioso central, procesos pulmonares primarios o alteraciones fisiológicas tales como hipoxemia o hipercapnia.

Se debe buscar una causa metabólica de taquipnea neonatal en casos de acidosis metabólica con anión gap, porque la taquipnea podría ser el resultado de la acumulación de ácido orgánico (acidemias orgánicas) o ácido láctico (enfermedades mitocondriales). Estos niños suelen tener una alcalosis respiratoria secundaria en un intento por compensar su acidosis metabólica.

La taquipnea asociada con una alcalosis respiratoria primaria (pH > 7,45, sin brecha aniónica) debe incitar al médico a considerar la hiperamonemia como resultado de un defecto del ciclo de la urea, especialmente si hay algún nivel de encefalopatía.

La proteinosis alveolar pulmonar puede ocurrir en pacientes con intolerancia a la proteína lisinúrica (IPL),⁽³⁹⁾ y se puede observar hipertensión arterial pulmonar en algunos recién nacidos con trastornos del almacenamiento de glucógeno, como la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I (von Gierke),⁽⁴⁰⁾ pero estos típicamente no se manifiestan durante el período neonatal.

Insuficiencia hepática

Los trastornos metabólicos representan del 13% al 54% de los casos de insuficiencia hepática neonatal.^(41)(42) Galactosemia, tirosinemia, trastornos mitocondriales (especialmente síndromes de depleción de ADN mitocondrial) y trastornos congénitos de la glicosilación son causas metabólicas comunes de insuficiencia hepática en recién nacidos, aunque la tirosinemia se presenta típicamente después del período neonatal.

La galactosemia puede presentarse a los pocos días de consumir leche que contiene galactosa (leche materna o fórmula que contiene lactosa) con signos de daño hepatocelular tales como ictericia, hepatomegalia, transaminasas elevadas, y coagulopatía. La sepsis por Escherichia coli es relativamente común en neonatos sintomáticos con galactosemia.

La presencia de sustancias reductoras positivas en orina sin glucosuria puede ser un signo de galactosemia. Todos los productos que contienen galactosa (lactosa) deben suspenderse inmediatamente si se está considerando la galactosemia, y debe utilizarse fórmula a base de soja hasta que se confirme o descarte un diagnóstico.⁽⁴³⁾

La insuficiencia hepática aguda neonatal con transaminasas elevadas, coagulopatía y acidosis láctica severa se puede observar en recién nacidos con síndromes de depleción del ADN mitocondrial (típicamente, múltiples genes involucrados).^(44)(45)

El diagnóstico de intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) debe considerarse en un recién nacido que presenta episodios recurrentes de disfunción hepática (transaminasas elevadas, incluso coagulopatía) con hipoglucemia, acidosis láctica e hiperuricemia que corrige rápidamente con la suspensión de la fórmula y la provisión de una infusión de dextrosa.

Aunque un bebé con IHF típicamente presenta los síntomas clínicos clásicos cuando el niño comienza a consumir verduras y frutas (fuentes importantes de fructosa), algunas fórmulas infantiles pueden contener fructosa, sacarosa o sorbitol (los 2 últimos pueden metabolizarse a fructosa) y los síntomas pueden aparecer antes.⁽⁴⁶⁾

> Enfermedad hepática colestásica

La enfermedad hepática colestásica es común en los neonatos enfermos y la colestasis inducida por nutrición parenteral es común en pacientes de la UCIN. Los trastornos peroxisomales, la aciduria mevalónica y los trastornos congénitos de la glicosilación también son posibles causas de enfermedad hepática colestásica neonatal, especialmente en un recién nacido con afectación multisistémica.

Los defectos de síntesis de ácidos biliares en general se presentan con enfermedad hepática colestásica aislada.^(47)(48) En los adultos, la deficiencia de citrina típicamente se manifiesta con hiperamonemia recurrente, pero los recién nacidos a menudo se presentan con colestasis intrahepática.⁽⁴⁹⁾

> Pancreatitis

Los neonatos con AP, AMM, acidemia isovalérica y otras acidemias orgánicas tienen riesgo de pancreatitis, especialmente durante una crisis metabólica. Por lo tanto, la amilasa y la lipasa deben controlarse en estos pacientes con síntomas de pancreatitis como vómitos.^(6)(7)(50)

> Hepatoesplenomegalia

Los neonatos con diversos trastornos por almacenamiento (ej., Gangliosidosis GM1, Enfermedad de células I, mucopolisacaridosis tipo VII (Sly), o Niemann-Pick tipo A y C) pueden presentarse con hepatoesplenomegalia o esplenomegalia. Un trastorno de almacenamiento es más probable si hay hallazgos adicionales como hidropesía fetal, ascitis, rasgos faciales toscos y anomalías esqueléticas como la disostosis múltiple.⁽²⁾

> Fallo de medro

El fallo de medro (FM) es un hallazgo inespecífico que puede estar presente en múltiples enfermedades metabólicas como resultado de diferentes causas tales como malabsorción (asociada con insuficiencia pancreática exocrina, deficiencias intestinales de disacaridasa), aminoaciduria (asociada con síndrome de Fanconi renal), o insuficiencia energética (que se encuentra en enfermedades mitocondriales).

Deben buscarse las causas metabólicas del FM, especialmente si el paciente ya ha sido evaluado para más causas comunes o si hay otros signos de trastorno metabólico (ej., acidosis, características dismórficas, compromiso multisistémico).

> Diarrea

La diarrea resultante de trastornos metabólicos puede estar relacionada con una absorción deficiente como con las raras deficiencias de disacaridasas intestinales (deficiencia congénita de lactasa o deficiencia de sacarasa isomaltasa).^(51)(52) La enteropatía perdedora de proteínas en un bebé con afectación multisistémica (ej., cardíaca, hepática) puede ser un indicio de trastornos congénitos de la glicosilación.^(53)(54)

> Síndrome urémico hemolítico

No se considera típicamente una etiología metabólica en casos de síndrome urémico hemolítico, que está bien descripto en pacientes con defectos de la vía de síntesis de cobalamina, especialmente en el defecto de cobalamina C.^(55)(56)

> Síndrome de Fanconi renal

Se puede observar aminoaciduria generalizada, glucosuria y acidosis tubular renal en recién nacidos con galactosemia, cistinosis hereditaria, intolerancia hereditaria a la fructosa, trastornos mitocondriales y síndrome de Fanconi-Bickel (glucogenosis hepatorrenal, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo XI).^(2)(57)

> Quistes renales

Se pueden observar múltiples quistes renales o riñones poliquísticos, incluso prenatalmente, en pacientes con trastornos peroxisomales (ej., síndrome de Zellweger), trastornos congénitos de la glicosilación, deficiencia de carnitina palmitoil transferasa II, y algunos trastornos congénitos de la glicosilación. ^(2)(58)(59)

> Epífisis punteadas

Los trastornos peroxisomales son trastornos metabólicos clásicos asociados con epífisis punteadas (condrodisplasia punctata). Estos incluyen defectos de biogénesis peroxisomal como el síndrome de Zellweger así como defectos de las enzimas peroxisomales como la condrodisplasia punctata rizomélica.^(58)(60)(61) Es de destacar que la embriopatía por warfarina puede imitar algunas características de los trastornos peroxisomales, particularmente defectos estructurales como  epífisis punteadas.⁽⁶²⁾

> Hallazgos ortopédicos/esqueléticos

El acortamiento rizomélico (proximal) de las extremidades es típico de los trastornos peroxisomales. Múltiples anomalías esqueléticas (es decir, disostosis múltiple) como deformidad torácica, cifosis, dislocación de la cadera, pies equino varos y huesos largos deformados pueden observarse al nacimiento en niños con mucolipidosis tipo II (enfermedad de células I), gangliosidosis GM1 o deficiencia múltiple de sulfatasa.^(63)(64)

Se debe considerar un trastorno de almacenamiento en un neonato con compromiso esquelético, rasgos toscos y/o enfermedad multisistémica. La artrogriposis múltiple congénita (es decir, múltiples contracturas congénitas) se ha descripto en neonatos con trastornos mitocondriales⁽⁶⁵⁾ y trastornos del almacenamiento como la enfermedad de Gaucher letal perinatal.⁽⁶⁶⁾