Rol de la dopamina sobre la insulina y glucagon | 23 FEB 21

¿Por qué los pacientes psiquiátricos tienen alteraciones metabóllicas?

La dopamina es clave para el misterio de la disfunción metabólica en pacientes psiquiátricos
Autor/a: Aslanoglou, D., Bertera, S., Sánchez-Soto, M. et al.  Fuente: Transl Psychiatry 11, 59 (2021). doi.org/10.1038/s41398-020-01171-z Dopamine regulates pancreatic glucagon and insulin secretion via adrenergic and dopaminergic receptors

La dopamina es clave para el "misterio" de la disfunción metabólica en pacientes psiquiátricos

¿Por qué los pacientes que reciben medicamentos antipsicóticos para controlar la esquizofrenia y el trastorno bipolar aumentan de peso rápidamente y desarrollan prediabetes e hiperinsulemia? La pregunta siguió siendo un misterio durante décadas, pero en un artículo publicado hoy en Translational Psychiatry, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh finalmente descifraron el enigma.

Introducción

Los fármacos antipsicóticos (APD) se utilizan ampliamente en todo el mundo para tratar enfermedades psiquiátricas de alta prevalencia, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor. Sin embargo, estos fármacos también causan una disfunción metabólica profunda que incluye disglucemia y resistencia a la insulina sistémica que aumentan el riesgo de diabetes tipo 2 (DT2).

De manera significativa, todos los APD causan efectos secundarios metabólicos en diferentes grados, y los tratamientos actuales para reducir estos síntomas metabólicos tienen una eficacia limitada. La única propiedad unificadora de los APD es su bloqueo de los receptores tipo D2 de la dopamina, incluidos los receptores D2 (D2R) y D3 (D3R). Esto sugiere roles clave para D2R y D3R no solo en la promoción de las acciones terapéuticas de los APD, sino también en causar sus efectos secundarios metabólicos.

Descubrimos que D2R y D3R se expresan no solo en el sistema nervioso central (SNC) sino también en las células β pancreáticas, y que estos receptores son importantes reguladores negativos de la secreción de insulina. La estimulación directa de las células β D2R y D3R con dopamina (DA) o agonistas D2R / D3R inhibe la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) en los islotes pancreáticos humanos y de ratón, lo que sugiere que las células β D2R / D3R la señalización es un regulador importante de GSIS.

De hecho, estudios in vivo en humanos y roedores demostraron que el tratamiento con el precursor de DA L-DOPA causa hiperglucemia debido a una disminución de GSIS. Por el contrario, mostramos previamente que el bloqueo APD de D2R / D3R de células β mejora GSIS6. Al igual que en la diabetes tipo 2, se plantea la hipótesis de que los aumentos inducidos por la APD en la insulina circulante desensibilizan los objetivos periféricos sensibles a la insulina (p. Ej., Hígado, músculo esquelético, tejido adiposo) con el tiempo, lo que produce resistencia a la insulina y aumento de peso.

Resumen

La dopamina (DA) y la noradrenalina (NE) son catecolaminas estudiadas principalmente en el sistema nervioso central que también actúan en el páncreas como reguladores periféricos del metabolismo. La señalización de catecolaminas pancreáticas también se ha implicado cada vez más como un mecanismo responsable de las alteraciones metabólicas producidas por los fármacos antipsicóticos (APD). Sin embargo, los mecanismos por los cuales las catecolaminas modulan la liberación de hormonas pancreáticas no se comprenden por completo.

Mostramos que las células α y β pancreáticas humanas y de ratón expresan la maquinaria biosintética y de señalización de catecolaminas, y que las células α sintetizan DA de novo. Esta DA pancreática producida localmente envía señales a través de receptores adrenérgicos y dopaminérgicos de células α y β con diferentes afinidades para regular la liberación de glucagón e insulina. Significativamente, mostramos que la DA funciona como un agonista sesgado en los receptores adrenérgicos α2A, señalizando preferentemente a través de la vía canónica mediada por la proteína G. Nuestros hallazgos destacan la interacción entre la señalización de DA y NE como una nueva forma de regulación para modular la liberación de hormonas pancreáticas.

Por último, el bloqueo farmacológico de receptores similares a DA D2 en islotes humanos con APD aumenta significativamente la liberación de insulina y glucagón. Esto ofrece un nuevo mecanismo en el que los APD actúan directamente sobre los objetivos de las células α y β de los islotes para producir alteraciones metabólicas.

En resumen, los resultados presentados aquí establecen a la DA como un modulador de la secreción de glucagón e insulina a través de sus acciones sobre los receptores adrenérgicos y dopaminérgicos en los islotes humanos y de ratón.

Además, mostramos que las células α pancreáticas producen DA de novo y la secretan. La modulación dopaminérgica resultante de la secreción de la hormona pancreática depende de las diferencias específicas de tipo celular y especie en los niveles de expresión de los receptores dopaminérgicos y adrenérgicos.

En general, nuestro trabajo demuestra una interacción de señalización clave entre DA y NE en las células α y β como una nueva vía reguladora para la liberación de hormonas pancreáticas y ofrece la promesa de nuevos enfoques terapéuticos para tratar la secreción disfuncional de insulina y glucagón dirigiéndose a la catecolamina periférica. receptores.


Los fármacos antipsicóticos aumentan la secreción de insulina pancreática y glucagón en los islotes humanos.
a Los fármacos antipsicóticos (APD) clozapina (CLZ), olanzapina (OLZ) y haloperidol (HAL) (todos 1 µM) aumentaron significativamente la secreción de glucagón de células α en islotes humanos aislados (CLZ: P <0,0001; OLZ: P = 0,0002; HAL: P <0,0001); y b aumentó la secreción de insulina estimulada por glucosa de las células β en relación con los controles del vehículo, en los mismos islotes humanos (CLZ: P = 0,0006; OLZ: P <0,0001; HAL: P = 0,0004). Los resultados se normalizan al vehículo. Los datos se representan como medias ± SEM; prueba t de Student de dos colas (a, b). *** P <0,001, **** P <0,0001. c Esquema que resume las acciones de los APD en las células α y β de los islotes. (1) En las células β, los APD bloquean el inhibidor D2R / D3R, que normalmente inhibe la liberación de insulina en respuesta a la estimulación de DA. Por tanto, los APD desinhiben la liberación de insulina, lo que conduce a un aumento de la insulina secretada. Con el tiempo, esto desensibiliza los órganos sensibles a la insulina para promover la resistencia a la insulina. (2) En paralelo, los APD actúan directamente sobre las células α, interrumpiendo la señalización inhibidora de D2R / D3R y elevando la liberación de glucagón. (3) Los aumentos resultantes del glucagón secretado producen hiperglucemia, que agrava aún más la resistencia a la insulina y conduce a un empeoramiento general de la disglucemia inducida por APD.

 

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