COVID-19 en el embarazo y perspectiva fetal
| Introducción |
La infección por el nuevo coronavirus y la enfermedad pandémica por coronavirus-2019 (COVID-19) asociada han cambiado nuestras vidas para siempre y nos han obligado a reconsiderar casi todo lo que hemos dado por sentado durante mucho tiempo.
Entre los diferentes coronavirus que afectan severamente a la especie humana, el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV), el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV) y el SARS-CoV-2 son significativos, causando MERS, SARS y COVID-19, respectivamente.
Las cepas de SARS-CoV-2 muestran una homología de secuencia significativa con el SARS-CoV y el MERS-CoV.1 A medida que evolucionó la pandemia, hubo avances significativos en el conocimiento sobre varios aspectos del COVID-19 incluyendo epidemiología, características clínicas, transmisión, detección y modalidades de manejo. Los descubrimientos a lo largo del proceso de evolución siguen contribuyendo a las prácticas de manejo.
Hubo preocupaciones con respecto a los efectos maternos y fetales desde el principio de la pandemia. La evidencia previa de COVID-19 en el embarazo apuntaba hacia considerar al embarazo de bajo riesgo para la enfermedad, sin diferencia en su comportamiento en mujeres embarazadas y no embarazadas.2
Por el contrario, un estudio más reciente que incluyó datos agrupados de más de 8000 mujeres en los EE. UU. señaló una tasa significativamente mayor de ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) (riesgo relativo ajustado (RRa) = 1,5) y necesidad de ventilación (RRa = 1,7) en mujeres embarazadas en comparación con no embarazadas, incluso ajustando por raza/etnia y condiciones comórbidas subyacentes.3 Hallazgos similares se informaron en otros estudios de los EE. UU. y Suecia.4-6
Sin embargo, estos estudios no especificaron adecuadamente los efectos fetales resultantes de la infección congénita o neonatal en madres SARS-CoV-2 positivas y los resultados perinatales consecuentes. Está faltando evidencia de COVID-19 enfocada específicamente en los resultados fetales y neonatales.
La mayoría de la literatura reportada consta de estudios más pequeños. Revisiones sistemáticas previas centradas en los resultados de todos los coronavirus han informado un mayor riesgo de preeclampsia, parto prematuro, aborto espontáneo y muerte perinatal.
A través de este artículo se pretende analizar la evidencia publicada sobre la perspectiva fetal de la infección por COVID-19 relativa a la transmisión de madre a hijo (infección congénita o neonatal) y el resultado perinatal a través de una revisión sistemática. Esto ayudará a aliviar las incertidumbres que se enfrentan mientras se asesora al paciente y colaborará en el manejo durante estos tiempos de prueba.
| Métodos |
> Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, Embase, LitCovid, MedRxiv, BioRxiv, Google Académico, EBSCO MEDLINE, CINAHL y Scopus. Se utilizaron términos de manejo de temas médicos (MeSH) y palabras clave de texto libre como transmisión vertical, resultado perinatal, fetal, neonato, recién nacido, y embarazo en combinación con COVID-19, 2019-nCoV, y SARS-CoV-2 para buscar datos desde el 1 de noviembre de 2019 al 10 de julio de 2020. Se realizó semanalmente una actualización posterior hasta el 10 de agosto de 2020. También se buscaron referencias de estudios relevantes.
El detalle de las palabras clave y la estrategia de búsqueda completa utilizada en cada una de las bases de datos electrónicas fueron: términos de manejo de temas médicos (MeSH) y palabras clave: “Nueva infección por coronavirus 2019”, “COVID-19”, “COVID19”, "enfermedad por coronavirus 2019", "infección por nCoV", "nCoV-2019", “nuevo coronavirus 2019”, “coronavirus 2019”, “nuevo coronavirus” o (2019 y coronavirus), “SARS CoV-2” o “SARS CoV2” y "transmisión vertical", "resultado fetal", "resultado perinatal", "resultado neonatal", "embarazo", "infección congénita", "transmisión madre-a-niño", o "(transmisión y vertical)", "(transmisión y fetomaterna)”, o “teratogenicidad”.
> Criterios de selección
La búsqueda consistió solo en artículos en inglés (artículos originales en inglés y artículos en otros idiomas con traducción al inglés disponible) incluyendo informes de casos, series de casos y cartas a editores conteniendo información sobre el caso. Después de una evaluación exhaustiva, no se hallaron ensayos clínicos aleatorios.
> Criterios de inclusión
Los estudios que cumplían todos los siguientes criterios (1, 2 y 3) fueron incluidos para revisión:
1. Estudios que informaban sobre mujeres embarazadas con COVID-19 que habían dado a luz.
2. Estudios que contenían resultados de pruebas de SARS-CoV-2 (incluyendo reacción en cadena de polimerasa-transcriptasa inversa (PCR-TR) y pruebas serológicas) tanto en muestras de la madre como del recién nacido.
3. Estudios que presentaban resultados de la transmisión vertical, congénita o neonatal, o resultados perinatales o anomalías congénitas.
> Criterios de exclusión
Las exclusiones consistieron en estudios en mujeres embarazadas que aún no habían dado a luz, estudios duplicados, artículos de revisión, artículos en otros idiomas distintos del inglés donde la traducción no era posible, estudios donde la infección en las madres no estaba confirmada, o donde no se habían realizado pruebas neonatales. También se excluyeron resúmenes de conferencias, opiniones de expertos y críticas.
Ambos autores (RD, SSK) revisaron todos los títulos de forma independiente. La relevancia potencial de los estudios para ser incluidos para revisión fue acordada mediante discusión. Los títulos y resúmenes seleccionados se examinaron adicionalmente entre los estudios para evitar la superposición de casos.
Se obtuvieron copias de texto completo de los trabajos seleccionados y los datos relevantes sobre las características del estudio, la evidencia de transmisión vertical y los resultados perinatales fueron extraídos por los mismos dos revisores de forma independiente.
Ante informes de casos individuales, si el mismo paciente estaba incluido en más de un estudio con características y hallazgos similares, solo se incluyó el informe con el mayor número de pacientes. En la medida de lo posible, los informes de casos aislados se cotejaron con otros informes de la misma ubicación y hospital. Si una serie de casos incluía múltiples ubicaciones, los reportes individuales de los mismos centros fueron excluidos.
Del mismo modo, si el marco de tiempo de los casos reportados coincidían con el mismo centro, se compararon las características para decidir sobre la inclusión o exclusión del estudio. Finalmente, los estudios fueron cribados evaluando la selección, la comparabilidad y la exposición para su inclusión en la adquisición de pruebas de la madre para la transmisión infantil (transmisión congénita o neonatal) y/o de medidas de resultado perinatales.
> Resultados del estudio
Transmisión de madre a hijo
La evidencia de transmisión de madre a hijo (transmisión congénita o neonatal) está indicada por el estado de PCR-TR positiva en diferentes muestras como el hisopado nasofaríngeo neonatal, sangre de cordón umbilical, líquido amniótico, leche materna y tejido placentario.
La transmisión de la infección de la madre al feto generalmente incluye transmisión a través de células germinales o la placenta durante el embarazo, a través del canal de parto durante el trabajo de parto y el parto, y en el período posparto a través de la lactancia o el contacto cercano.
La transferencia de microorganismos durante el embarazo se ve con muchos de los patógenos comunes con efectos resultantes que varían de infección asintomática, retardo del crecimiento intrauterino (RCIU), muerte intrauterina, a anomalías estructurales como secuela de la infección.
Algunos patógenos como el citomegalovirus (CMV) o el virus del Zika producen síntomas leves o nulos en la paciente embarazada pero pueden causar infección congénita grave con consecuencias importantes.7
Los virus específicamente pueden transmitirse al feto a través de la sangre materna cuando entra en las vellosidades placentarias que contienen vasos sanguíneos fetales o por acceso directo a la placenta desde el tracto genital inferior por infección ascendente.8
Nuevamente, incluso cuando se transfiere por vía transplacentaria durante el período prenatal, el momento específico de la infección materna puede tener diferentes efectos sobre el feto. La infección en el primer trimestre puede causar anomalías estructurales graves mientras que en el segundo y tercer trimestre las infecciones son más propensas a causar anomalías funcionales en los órganos.9
Varios factores contribuyen a las preocupaciones sobre la transmisión de madre a hijo de COVID-19. Es sabido que el SARS-CoV-2 usa los receptores de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ECA-2) para entrar en las células.
Los receptores ECA-2 se detectan en varias partes del útero, vagina, células deciduales y placenta.10-13
Recientemente, se ha publicado la definición de caso para la infección por SARS-CoV-2 en embarazadas, fetos y recién nacidos con una categorización de la infección en confirmada, probable, posible, improbable y no infectado.14
La infección congénita con muerte fetal intrauterina (MFIU)/mortinato es14:
• Confirmada a partir de tejido fetal o material de autopsia si el virus se detecta por PCR de tejido fetal o placentario, o detección por microscopía electrónica de partículas virales en tejido, o crecimiento viral en cultivo de tejido fetal o placentario.
• Una infección probable si el virus es detectado por PCR en el hisopado de superficie fetal o en el hisopado placentario del lado fetal.
• Improbable si da positivo en el lado materno de la placenta pero sin testeo de los tejidos fetales y no está presente si no se detecta en el tejido fetal en una autopsia.
Del mismo modo, la infección congénita en nacidos vivos sintomáticos es14:
• Confirmada cuando el virus es detectado por PCR en sangre de cordón umbilical o sangre neonatal recolectada dentro de las primeras 12 horas después del nacimiento o en líquido amniótico recolectado antes de la ruptura de membranas.
• Una infección probable cuando se detecta el virus por PCR en el hisopado nasofaríngeo al nacer (recolectado después de limpiar al bebé) y en el hisopado placentario del lado fetal en un neonato nacido por cesárea antes de la ruptura de membranas o tejido placentario.
• Posible cuando hay anticuerpos anti-SARS-CoV-2 IgM en sangre de cordón umbilical o sangre neonatal recolectada dentro de las primeras 12 horas después del nacimiento o en tejido placentario pero con prueba de frotis nasofaríngeo al nacer negativa.
• Improbable o ausente cuando las muestras son negativas dentro las 12 horas de nacimiento (hisopado nasofaríngeo, sangre de cordón umbilical o sangre neonatal) y la prueba de anticuerpos no está hecha o es negativa, respectivamente.
Si un nacido vivo no tiene características clínicas de infección, la infección congénita es14:
• Confirmada por detección del virus por PCR en sangre de cordón o sangre neonatal recolectada dentro de las primeras 12 horas de nacimiento.
• Probable si el virus es detectado por PCR en líquido amniótico recolectado antes de la ruptura de membranas, pero sin detección en sangre de cordón umbilical o sangre neonatal recolectada dentro de las primeras 12 horas después del nacimiento.
• Posible cuando hay IgM anti-SARS-CoV-2 IgM en sangre de cordón umbilical o detección del virus por PCR en tejido placentario pero con PCR en sangre de cordón umbilical, líquido amniótico y sangre neonatal (<12 horas de vida) negativa.
Además, la infección adquirida durante el parto en un recién nacido sintomático se confirma si se detecta el virus por PCR en hisopado nasofaríngeo al nacer (recogido después limpiar al bebé) y a las 24-48 horas de vida y se excluye una explicación alternativa para las características clínicas.14
La infección neonatal intraparto en neonatos asintomáticos se confirma mediante la detección del virus por PCR en un hisopado nasofaríngeo al nacer (recogido después de la limpieza del bebé) y a las 24-48 horas de vida.14
La infección posparto se confirma si un recién nacido muestra síntomas más allá de las 48 horas de vida y el hisopado nasofaríngeo es positivo más allá de las 48 horas del negativo al nacer.14
Si un recién nacido nace con una secuela estructural específica de una infección, la infección intrauterina es una probabilidad.
La probabilidad de infección también depende de la presencia del agente en el tracto genital y el tiempo transcurrido desde la exposición hasta la detección mediante pruebas definitivas para diferenciar entre infección intraparto y posparto. Además, la sensibilidad de la prueba de PCR-TR es diferente para detectar SARS-CoV-2 en las diversas muestras. Por lo tanto, es racional evaluar muestras de varios sitios para mejorar la detección y reducir los casos falsos negativos.9,15
Resultados perinatales
Las medidas de resultado perinatales incluyeron resultados fetales como complicaciones fetales en embarazadas SARS-CoV-2 positivas, edad gestacional al momento del parto (parto prematuro), modo de parto, peso al nacer y muerte fetal.
El período neonatal se define como el período de tiempo desde el nacimiento hasta el final de los primeros 28 días de vida. Los eventos en el período neonatal temprano (primeros 7 días) generalmente están relacionados más significativamente con el embarazo y también se incluyen en la definición del período perinatal.
En esta revisión, se evaluaron los resultados neonatales utilizando como parámetros la puntuación APGAR al minuto y a los 5 min de vida, los síntomas neonatales, el ingreso en UCI neonatal y la muerte neonatal. Un puntaje APGAR de menos de 7 al minuto y 5 minutos después del nacimiento en un recién nacido se definió como una puntuación APGAR baja en este estudio.16 Cualquier medida de resultado no mencionada explícitamente se consideró como no reportada.
• El sufrimiento fetal (SF) se evalúa durante el trabajo de parto por hallazgos de cardiotocografía (CTG) no tranquilizadores o patológicos y líquido amniótico teñido de meconio.17,18 Para esta investigación, los estudios informando SF, CTG no tranquilizadora o patológica, compromiso fetal, o líquido amniótico con meconio se incluyeron bajo SF. Otras complicaciones fetales fueron ruptura de membranas antes del trabajo de parto y ruptura de membranas con parto prematuro.
• El parto prematuro se definió como el parto de un producto de la concepción viable antes de las 37 semanas completas de gestación.
• El parto puede ser vaginal (incluido el instrumental) o por cesárea (CS). Para esta investigación, los partos vaginales (PV) instrumentales y los PV normales se consideraron juntos.
• El Colegio Real de Obstetricia y Ginecología y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos han adoptado la definición de RCIU como un peso fetal estimado menor al percentilo 10. El término RCIU se ha utilizado indistintamente con pequeño para la edad gestacional (PEG). PEG es un término comúnmente utilizado para un recién nacido con peso al nacer inferior al percentilo 10.19,20
• Para esta investigación, se consideró como muerte fetal aquella ocurrida después de las 24 semanas de gestación y la tasa de mortinatos (TM) se calculó como el número de mortinatos por 1000 nacimientos totales.
> Análisis estadístico
Las proporciones agrupadas de variables categóricas se calcularon con porcentaje después de obtener las tasas de positivos de cada uno de los métodos de prueba de SARS-CoV-2 utilizados, donde fuera aplicable. Se calculó el Odds Ratio (OR) para el resultado fetal de parto prematuro y modo de parto en las madres SARS-CoV-2 positivas a partir de los datos agrupados (combinando los estudios donde el grupo control de embarazadas SARS-CoV-2 negativas estaba disponible) con IC 95% y valores de p. También se calculó el porcentaje de las variables más comunes.
| Resultados |
>> Transmisión de madre a hijo
> Resultados de la búsqueda
De 100 registros seleccionados para revisión de texto completo, se excluyeron 3 estudios chinos, 1 italiano, 1 holandés y 1 español por no disponibilidad de la traducción al inglés. Setenta y dos estudios cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron incluidos en la síntesis cualitativa. 38 estudios eran informes de casos conteniendo 4 o menos casos y 34 estudios 5 o más pacientes.
Dado que la evidencia de ensayos controlados aleatorios no estaba disponible hasta el momento de la búsqueda, se consideraron 34 estudios con 5 o más pacientes para el análisis cualitativo.21,22 Sin embargo, también se tomaron nota de los hallazgos de reportes de caso. La mayoría de los estudios previos eran de China, pero los estudios posteriores contenían casos del resto del mundo.
> Revisión sistemática
Las pruebas para el diagnóstico de SARS-CoV-2 se realizaron en un total de 1408 neonatos. El tipo más común de muestra analizada fue la muestra nasofaríngea neonatal (hisopado NF) (67 de de 72 estudios) seguido de placenta, líquido amniótico y sangre del cordón. En la mayoría, las muestras fueron tomadas de más de un sitio. En algunos estudios, el mismo tipo de muestra se repitió a diferentes intervalos (por ejemplo, hisopado NF y muestras de leche materna).
> Hisopado nasofaríngeo neonatal
En esta revisión, un total de 1388 recién nacidos de madres con infección por COVID-19 se analizaron mediante hisopado NF. De estos, 51 neonatos resultaron positivos por PCR-TR lo que constituye un 3,67% del total de las muestras agrupadas.
El estudio de cohorte más grande del Reino Unido involucró a 427 mujeres embarazadas con COVID-19. 244 de 262 recién nacidos fueron evaluados mediante hisopado NF. Seis de los neonatos fueron positivos para SARS-CoV-2 dentro de las 12 horas posteriores al nacimiento y seis más fueron positivos después de las 12 horas de nacimiento (12 de 244; 4,9%).23
Estudios involucrando 181 y 116 mujeres en China mostraron dos recién nacidos positivos de 181 (2 de 181; 1,1%) en el primer estudio y ningún caso positivo de SARS-CoV-2 en el otro estudio.24,25 Un análisis de 141 mujeres de un hospital en la India mostró que 3 de los 131 recién nacidos dieron positivo en las pruebas de SARS-CoV-2 por hisopado NF.26
En otro estudio en un hospital de Nueva York, 48 neonatos nacidos de 55 mujeres dieron negativo en la prueba el día 0 de vida.27 Sin embargo, un estudio italiano encontró tres lactantes positivos por hisopado NF de 42 analizados dentro de las 48 horas después del nacimiento.28
Un informe de caso reciente reveló que la PCR-TR fue positiva para SARS-CoV-2 en todas las muestras para líquido amniótico, frotis vaginal, sangre y líquido de lavado broncoalveolar no broncoscópico, así como en hisopados NF y rectales recolectados a la hora de vida y con repetición a los 3 días y 18 días sugiriendo una transmisión transplacentaria.29
Como se indicó anteriormente, la positividad del hisopado NP a diferentes edades juega un papel importante para confirmar o descartar la transmisión viral de una madre SARS-CoV-2 positiva.
Tras un análisis más detallado de las muestras positivas, se confirmó infección congénita en cinco nacidos vivos, se consideró infección posible en cinco neonatos y probable en dos más. La infección neonatal adquirida durante el parto fue confirmada en dos neonatos, probable en cinco neonatos y posible en 14 neonatos. Del mismo modo, la infección neonatal adquirida posparto se confirmó en siete recién nacidos y fue poco probable en un neonato.
Sin embargo, en un estudio más amplio, de 12 recién nacidos con resultado NF positivo (seis dentro de las 12 horas de vida y seis a más de 12 horas de vida), no fue posible realizar más análisis por falta de seguimiento de los resultados de los hisopados y falta de disponibilidad de resultados de pruebas de otras muestras maternas como placenta y líquido amniótico.23
> Líquido amniótico
En esta revisión, se analizaron 58 muestras de líquido amniótico en 19 estudios con resultado positivo en cuatro muestras.29–31
La infección congénita se confirmó en dos de los estudios en nacidos vivos.29,30 La infección congénita también se confirmó en gemelos dicoriónicos, diamnióticos (DCDA) expulsados a las 24 semanas por resultado positivo de líquido amniótico.31
> Placenta
Se identificaron un total de 22 estudios en esta revisión donde se examinó la placenta para detectar la presencia de SARS-CoV-2 o cambios patológicos relacionados. Un total de 111 muestras de placenta fueron analizadas y 13 fueron positivas para SARS-CoV-2.
La PCR para ARN de SARS-CoV-2 fue positiva en placenta en dos reportes de caso donde hubo aborto espontáneo y dilatación y curetaje, confirmando respectivamente una infección congénita.32,33 En uno de ellos, el cordón umbilical también fue positivo para el virus, pero los órganos fetales resultaron negativos.
Se confirmó que el virus estaba localizado principalmente en las células sincitiotrofoblásticas de la placenta por inmunohistoquímica y microscopía electrónica y era idéntico al típico virus aislado localmente.32 En otro estudio, la microscopía electrónica mostró la presencia del virus en el lado fetal de la placenta.
Los viriones estaban presentes en el núcleo mesenquimatoso de las vellosidades terminales y demostraron estar invadiendo el sincitiotrofoblasto y una microvellosidad. Sin embargo, el neonato dado a luz a las 28 semanas de este embarazo dio negativo para el virus.34
La evidencia de probable transmisión de madre a hijo fue obtenida en otro caso donde se encontró al recién nacido positivo para el virus por hisopado nasofaríngeo, plasma y muestras de heces junto con la placenta.35
De manera similar, se demostró transmisión congénita confirmada del virus en otro estudio donde SARS-CoV-2 fue detectado en líquido amniótico aspirado antes de la ruptura de membranas, frotis vaginal, sangre neonatal, lavado de líquido broncoalveolar e hisopado neonatal en repetidas ocasiones a la hora, 3° día y 18° día de vida. Las células trofoblásticas mostraron Proteína N de SARS-CoV-2 en la inmunotinción.29
El examen patológico de la placenta mostró una serie de cambios que incluyeron mala perfusión vascular, depósito de fibrina, y villitis crónica, intervellositis e infartos vellosos en esta revisión. Dos de estos estudios mostraron mala perfusión vascular en 10 de 20 placentas y 12 de 15 placentas, respectivamente, pero no hubo evaluaciones de las placentas en estos estudios para la presencia de infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, los hisopados neonatales fueron negativos para el virus.36,37
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