Antecedentes
La infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo y la enfermedad resultante por coronavirus 2019 (Covid-19) han afectado a decenas de millones de personas en una pandemia mundial. Se necesitan con urgencia vacunas seguras y eficaces.
Métodos
En un ensayo pivotal de eficacia multinacional, controlado con placebo, ciego al observador y en curso, asignamos al azar a personas de 16 años o más en una proporción de 1: 1 para recibir dos dosis, con 21 días de diferencia, de placebo o de la vacuna candidata BNT162b2 (30 μg por dosis).
BNT162b2 es una vacuna de ARN modificada con nucleósidos, formulada con nanopartículas lipídicas, que codifica una proteína de pico de longitud completa del SARS-CoV-2, estabilizada por prefusión y anclada a la membrana.
Los criterios de valoración principales fueron la eficacia de la vacuna contra Covid-19 confirmado en laboratorio y la seguridad.
Resultados
Un total de 43.548 participantes fueron aleatorizados, de los cuales 43.448 recibieron inyecciones: 21.720 con BNT162b2 y 21.728 con placebo.
Hubo 8 casos de Covid-19 que comenzaron al menos 7 días después de la segunda dosis entre los participantes asignados a recibir BNT162b2 y 162 casos entre los asignados a placebo; BNT162b2 fue 95% efectivo en la prevención de Covid-19 (intervalo creíble del 95%, 90,3 a 97,6).
Se observó una eficacia similar de la vacuna (generalmente del 90 al 100%) en los subgrupos definidos por edad, sexo, raza, etnia, índice de masa corporal inicial y la presencia de afecciones coexistentes.
Entre los 10 casos de Covid-19 grave que comenzaron después de la primera dosis, 9 ocurrieron en receptores de placebo y 1 en un receptor de BNT162b2.
El perfil de seguridad de BNT162b2 se caracterizó por dolor a corto plazo de leve a moderado en el lugar de la inyección, fatiga y dolor de cabeza.
La incidencia de eventos adversos graves fue baja y similar en los grupos de vacuna y placebo.
Eficacia de BNT162b2 contra Covid-19 después de la primera dosis. Se muestra la incidencia acumulada de Covid-19 después de la primera dosis (población modificada por intención de tratar). Cada símbolo representa los casos de Covid-19 que comienzan en un día determinado; Los símbolos rellenos representan casos graves de Covid-19. Algunos símbolos representan más de un caso debido a la superposición de fechas. El recuadro muestra los mismos datos en un eje y ampliado, durante 21 días. El tiempo de vigilancia es el tiempo total en 1000 personas-año para el punto final dado en todos los participantes dentro de cada grupo en riesgo para el punto final. El período de tiempo para la acumulación de casos de Covid-19 es desde la primera dosis hasta el final del período de vigilancia. El intervalo de confianza (IC) para la eficacia de la vacuna (VE) se obtiene de acuerdo con el método Clopper-Pearson.
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Conclusiones
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Discusión
Se encontró que un régimen de dos dosis de BNT162b2 (30 μg por dosis, administrados con 21 días de diferencia) era seguro y tenía una eficacia del 95% contra Covid-19.
La vacuna cumplió con los dos criterios de valoración principales de eficacia, con más de un 99,99% de probabilidad de una verdadera eficacia de la vacuna superior al 30%. Estos resultados cumplieron con nuestros criterios de éxito preespecificados, que consistían en establecer una probabilidad superior al 98,6% de que la verdadera eficacia de la vacuna fuera superior al 30%, y excedieron en gran medida los criterios mínimos de autorización de la FDA.
Aunque el estudio no tenía el poder para evaluar definitivamente la eficacia por subgrupo, las estimaciones puntuales de eficacia para los subgrupos según la edad, el sexo, la raza, la etnia, el índice de masa corporal o la presencia de una afección subyacente asociada con un alto riesgo de complicaciones de Covid-19 también son altas. Para todos los subgrupos analizados en los que ocurrieron más de 10 casos de Covid-19, el límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la eficacia fue más del 30%.
La incidencia acumulada de casos de Covid-19 a lo largo del tiempo entre los que recibieron placebo y la vacuna comienza a divergir 12 días después de la primera dosis, 7 días después de la mediana del período de incubación viral estimado de 5 días, lo que indica el inicio temprano de un efecto parcialmente protector de inmunización.
El estudio no fue diseñado para evaluar la eficacia de un régimen de dosis única. No obstante, en el intervalo entre la primera y la segunda dosis, la eficacia vacunal observada frente a Covid-19 fue del 52%, y en los primeros 7 días después de la dosis 2 fue del 91%, alcanzando la máxima eficacia frente a la enfermedad con inicio de al menos 7 días. después de la dosis 2.
De los 10 casos de Covid-19 grave que se observaron después de la primera dosis, solo uno ocurrió en el grupo de la vacuna.
Este hallazgo es consistente con una alta eficacia general contra todos los casos de Covid-19. La división de casos graves proporciona evidencia preliminar de la protección mediada por la vacuna contra la enfermedad grave, aliviando muchas de las preocupaciones teóricas sobre la mejora de la enfermedad mediada por la vacuna.
El perfil de seguridad favorable observado durante la prueba de fase 1 de BNT162b24, se confirmó en la parte de la fase 2/3 de la prueba. Como en la fase 1, la reactogenicidad fue generalmente leve o moderada y las reacciones fueron menos comunes y más leves en los adultos mayores que en los adultos más jóvenes. La reactogenicidad sistémica fue más frecuente y grave después de la segunda dosis que después de la primera, aunque la reactogenicidad local fue similar después de las dos dosis.
Se observó fatiga severa en aproximadamente el 4% de los receptores de BNT162b2, que es más alta que la observada en los receptores de algunas vacunas recomendadas para adultos mayores.12 Esta tasa de fatiga severa también es menor que la observada en los receptores de otra vacuna viral aprobada para adultos mayores.
En general, los eventos de reactogenicidad fueron transitorios y se resolvieron un par de días después del inicio. Es probable que la linfadenopatía, que generalmente se resuelve en 10 días, sea el resultado de una sólida respuesta inmune provocada por la vacuna. La incidencia de eventos adversos graves fue similar en los grupos de vacuna y placebo (0,6% y 0,5%, respectivamente).
Este informe no aborda la prevención de Covid-19 en otras poblaciones, como adolescentes más jóvenes, niños y mujeres embarazadas.
Los datos de seguridad y respuesta inmune de este ensayo después de la inmunización de adolescentes de 12 a 15 años de edad se informarán posteriormente, y se planean estudios adicionales para evaluar BNT162b2 en mujeres embarazadas, niños menores de 12 años y aquellos en grupos de riesgo especiales, como personas inmunodeprimidas.
Aunque la vacuna se puede almacenar hasta 5 días a la temperatura estándar del refrigerador una vez que esté lista para su uso, se requieren temperaturas muy frías para el envío y el almacenamiento más prolongado. El requisito actual de almacenamiento en frío puede aliviarse mediante estudios de estabilidad en curso y optimización de la formulación, que también se pueden describir en informes posteriores.
Los datos presentados en este informe tienen una importancia más allá del rendimiento de esta vacuna candidata. Los resultados demuestran que el Covid-19 se puede prevenir mediante la inmunización, proporcionan una prueba de concepto de que las vacunas basadas en ARN son un nuevo enfoque prometedor para proteger a los seres humanos contra las enfermedades infecciosas y demuestran la velocidad con la que se puede desarrollar una vacuna basada en ARN con un suficiente inversión de recursos.
El desarrollo de BNT162b2 se inició el 10 de enero de 2020, cuando el Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades publicó la secuencia genética del SARS-CoV-2 y la iniciativa GISAID (Iniciativa global para compartir todos los datos sobre la influenza) la difundió globalmente. Esta rigurosa demostración de seguridad y eficacia menos de 11 meses después proporciona una demostración práctica de que las vacunas basadas en ARN, que solo requieren información de secuencia genética viral para iniciar el desarrollo, son una nueva herramienta importante para combatir pandemias y otros brotes de enfermedades infecciosas.
El diseño continuo del ensayo de fase 1/2/3 puede proporcionar un modelo para reducir los plazos de desarrollo prolongados que han retrasado la disponibilidad de vacunas contra otras enfermedades infecciosas de importancia médica.
En el contexto de la pandemia actual, aún en expansión, la vacuna BNT162b2, si se aprueba, puede contribuir, junto con otras medidas de salud pública, a reducir la devastadora pérdida de salud, vida y bienestar económico y social que ha resultado de la propagación global de Covid-19.
Financiado por BioNTech y Pfizer; número ClinicalTrials.gov, NCT04368728).