Toxicidad por salicilatos

En la presentación al servicio de urgencias, los pacientes con fiebre, taquipnea, estertores en el examen pulmonar y alteraciones del estado ácido-base a menudo se les da un diagnóstico de sospecha de infección viral, pero las personas con toxicidad por salicilato pueden presentarse con síntomas similares.

Este artículo destaca los factores de riesgo de toxicidad por salicilatos; revisa los efectos fisiopatológicos; nota las fuentes ocultas de salicilatos, incluidos alimentos, medicamentos y ungüentos tópicos, que si se usan en combinación pueden resultar en efectos tóxicos no deseados; y analiza las estrategias de tratamiento.

Especialmente durante la pandemia actual, los médicos deben ser conscientes del potencial de la intoxicación por salicilatos,¹ que ocurrió en la pandemia de influenza española de 1918-1919.²

El uso de salicilatos como agentes terapéuticos se remonta a más de 3500 años, cuando se reconoció que la corteza del sauce poseía propiedades analgésicas y antipiréticas. En 1838, el químico italiano Raffaele Pirìa produjo ácido salicílico de la salicina, el ingrediente médicamente activo del sauce. Su alumno Cesare Bertagnini informó más tarde de la aparición de un ruido continuo en sus oídos, ahora reconocido como tinnitus, después de ingerir voluntariamente aproximadamente 6 g del compuesto durante un período de 2 días.³  

Una forma inestable de ácido acetilsalicílico fue químicamente sintetizado por primera vez por el químico francés Charles Frédéric Gerhardt en 1853. Trabajos posteriores durante la segunda mitad del siglo XIX definieron la estructura química y métodos eficientes establecidos de síntesis, que en última instancia conducen al registro del fármaco con el nombre de aspirina por Friedrich Bayer y Compañía en 1899.³

Los salicilatos se encuentran en una gran variedad de medicamentos recetados y de venta libre, incluyendo las tabletas de ácido acetilsalicílico y mezclas de analgésicos. El metil salicilato (aceite de gaulteria), que se encuentra en linimentos tópicos y soluciones utilizadas en vapores, es la forma más concentrada de salicilato: 1 ml de una solución al 98% contiene 1400 mg de salicilato.  

Una gran cantidad de salicilato (8,7 mg por mililitro) también se encuentra en el subsalicilato de bismuto, que se vende como medicamento genérico bajo la marca Pepto-Bismol. La amplia disponibilidad, facilidad de acceso y frecuente coingestión de múltiples agentes que contienen salicilatos, combinados con las propiedades farmacocinéticas no lineales del salicilato, hacen que el salicilismo sea común y a veces fatal. Sobre la base de datos de 2014 a 2018, se informan anualmente aproximadamente 25.000 exposiciones al ácido acetilsalicílico a los centros de control de intoxicaciones en los Estados Unidos.^8,9

En 2018, el ácido acetilsalicílico solo estuvo involucrado en 17.380 casos de intoxicación por salicilatos, siendo la exposición no intencional más común que la exposición intencional.⁹  Se produjeron efectos tóxicos moderados o graves en 1761 de los 17.380 casos; murieron 26 pacientes adicionales.

Dada la amplia variedad de signos y síntomas y las altas tasas de muerte y complicaciones asociadas con una sobredosis tóxica de salicilato, los médicos deben estar bien entrenados en el diagnóstico y tratamiento de la intoxicación por salicilatos.¹⁰

La intoxicación por salicilato puede ser aguda o crónica.

La forma aguda de intoxicación por salicilato generalmente ocurre en adultos jóvenes que tienen antecedentes psiquiátricos o que han tenido una sobredosis previa. Estas personas tienden a ingerir salicilato solo o en combinación con otras drogas en un intento de suicidio; cuando se presentan al departamento de emergencias, con frecuencia dicen que han ingerido salicilato o que encontraron recipientes parcialmente llenos de la droga, haciendo que el diagnóstico sea sencillo.

Dentro de 1 o 2 horas después de una sola ingestión de salicilato, momento en el que los niveles plasmáticos puntuales a menudo superan los 40 o 50 mg por decilitro (2,9 o 3,6 mmol por litro; niveles entre 15 mg por decilitro [1,1 mmol por litro] y 30 mg por decilitro [2,2 mmol por litro] son considerados terapéuticos para condiciones inflamatorias), las manifestaciones clínicas de intoxicación por salicilato incluyen tinnitus, vértigo, náuseas, vómitos e hiperpnea.¹¹

Niveles plasmáticos entre 50 mg por decilitro y 70 mg por decilitro (5,1 mmol por litro) indican intoxicación grave y puede asociarse a fiebre, sudoración, apatía y falta de coordinación. En niveles que exceden 75 mg por decilitro (5,4 mmol por litro), los pacientes tienen riesgo de sufrir alucinaciones, convulsiones, edema, coma, edema pulmonar no cardiogénico, y colapso cardiovascular.

El momento de la ingestión de salicilato, el nivel plasmático, y la toxicidad clínica sólo están vagamente correlacionados. La coingestión de etanol u opioides y los efectos de altas dosis de salicilato en sí disminuyen el vaciamiento gástrico y retrasan la concentración máxima del fármaco.^12,13 La absorción lenta de formulaciones con recubrimiento entérico y múltiples ingestas de ácido acetilsalicílico separadas en el tiempo pueden llevar a una desconexión entre las manifestaciones clínicas y los niveles plasmáticos.^14,15

Se requiere una monitorización frecuente, y un nivel de salicilato bajo o indetectable no debe inducir al médico a la complacencia sobre la necesidad de iniciar el tratamiento si la evaluación sugiere una posibilidad de salicilismo.

Puede ocurrir una forma crónica de intoxicación en pacientes que ingieren ácido acetilsalicílico terapéuticamente y luego tienen una sobredosis inadvertida. Dado que la carga tisular basal del fármaco es alta y las vías para la eliminación de salicilatos están casi o totalmente saturadas, la ingesta de la droga puede conducir a una acumulación sustancial de salicilato libre y extensión de la vida media normal de 2 a 4 horas hasta como 20 horas.¹⁶

El nivel plasmático de salicilato requerido para provocar síntomas tiende a ser menor en la intoxicación crónica que en la aguda por salicilatos, que a veces cae en el extremo superior del rango terapéutico, debido a la gran cantidad de fármacos previamente distribuidos y ubicados dentro de los tejidos, incluido el sistema nervioso central (SNC).

En casos de toxicidad aguda por salicilatos, el aumento de los niveles plasmáticos está correlacionado con el desarrollo de las manifestaciones clínicas esperadas, pero tales correlaciones están notoriamente ausentes en  la toxicidad crónica. La dependencia excesiva de los niveles de fármaco puede conducir a subestimación de la gravedad del envenenamiento y a retrasar la implementación de la terapia apropiada, contribuyendo potencialmente a peores resultados.

Los niveles séricos (o plasmáticos) deben utilizarse como una consideración complementaria, junto con la gravedad de los síntomas presentados, la presencia o ausencia de trastornos acido básicos y el estado clínico general del paciente.

La intoxicación crónica es más común en pacientes ancianos, que a menudo son atendidos por más de un médico y, por lo tanto, corren el riesgo de una doble prescripción inadvertida. Uso de medicamentos sin prescripción (por ejemplo, remedios para el resfriado y remedios para el estómago) como terapia para los síntomas de enfermedades asociadas o en un intento equivocado de aliviar los síntomas pueden provocar una intoxicación accidental.

Un escenario particularmente de alto riesgo es el uso simultáneo de un fármaco que contiene salicilato oral, la aplicación tópica de una crema que contiene salicilato de metilo junto con una almohadilla térmica y remedios caseros que contienen hierbas y especias enriquecidas con salicilato.^17,18

El calor induce la apertura de los poros de la piel y dispersa la crema por una mayor área de superficie, mejorando la absorción sistémica. Si la crema entra en contacto con piel irritada - o epitelio que ha comprometido su integridad - la absorción sistémica aumenta aún más.

Naturalmente los alimentos y los aditivos alimentarios contienen salicilatos; la mayor concentración se encuentra en hierbas y especias. Por ejemplo, la ingestión de jengibre o té de menta como parte de un remedio casero puede aumentar la carga de las drogas.^19,20 La falta de conciencia de que sustancias contienen salicilato explica por qué los pacientes pueden no saber que han ingerido salicilatos.

La enfermedad renal preexistente o una disminución de la función renal inducida por salicilatos pueden contribuir a un aumento de los niveles plasmáticos. La administración de un fármaco que libera el salicilato de la proteína, particularmente en un paciente con enfermedad renal crónica e hipoalbuminemia, también pueden aumentar el nivel de salicilato libre y conducir a efectos tóxicos.

El diagnóstico de intoxicación aguda es generalmente sencillo, pero la intoxicación crónica por salicilatos puede ser difícil de diagnosticar, en parte porque no hay antecedentes claros de ingestión excesiva. Aunque los hallazgos clínicos se superponen, los síntomas y signos clásicos tienden a ser más leves o ausentes en casos de toxicidad crónica y, de hecho, puede atribuirse a otros procesos de enfermedad o la dolencia que estaba siendo tratada.

La disminución de la agudeza auditiva relacionada con la edad puede atenuar la percepción del tinnitus o su causa.

La taquipnea y los estertores en el examen pulmonar pueden atribuirse a enfermedades pulmonares y cardíacas preexistentes a diferencia del edema pulmonar no cardiogénico inducido por salicilatos. La hiperpirexia y el estado mental alterado puede confundirse con sepsis, y la acidosis metabólica acompañada de los cuerpos cetónicos circulantes se pueden atribuir a cetoacidosis diabética o alcohólica.

Las anomalías neurológicas, como agitación, confusión, alucinaciones, dificultad para hablar, convulsiones, y coma, ocurren con más frecuencia en pacientes con intoxicación crónica por salicilatos que en aquellos con intoxicación aguda. Puede presentarse inquietud y aberraciones mentales que recuerdan a la intoxicación por alcohol.

En una serie, 60% de los pacientes se sometieron a investigación neurológica intensiva, lo que retrasó el diagnóstico de salicilismo hasta 3 días después de la admisión.¹⁰ Los retrasos en el diagnóstico y la terapia explican la mayor morbilidad y mortalidad asociadas con la intoxicación crónica que con la intoxicación aguda.

Se necesita un alto nivel de sospecha de intoxicación crónica por salicilatos para evaluar  a los pacientes en riesgo que tienen taquipnea, alteraciones acidobásicas (en particular, una alcalosis respiratoria inexplicable) y anomalías neurológicas no focales y en pacientes de edad avanzada que tienen un deterioro en las actividades de la vida diaria sin causa. Incluso en ausencia de antecedentes documentados de ingestión, los niveles plasmáticos deben medirse si se sospecha intoxicación por salicilatos.

Los niveles tóxicos de salicilato ejercen un efecto estimulante directo sobre el centro respiratorio de la médula, provocando un aumento en la frecuencia y profundidad de la respiración y el desarrollo de alcalosis respiratoria.

Los salicilatos también desacoplan fosforilación oxidativa e inhiben las deshidrogenasas del ciclo del ácido cítrico, provocando un cambio en el metabolismo de la glucólisis para la producción de energía.²⁹

Se requiere un aumento compensatorio del catabolismo corporal y la descomposición del sustrato para suministrar la energía necesaria para la cada vez más ineficiente producción de ATP a partir de ADP mediante glucólisis. Esta respuesta se manifiesta por un aumento del consumo de oxígeno, aumento de la producción de calor (que conduce a hiperpirexia, diaforesis y deshidratación), agotamiento del glucógeno hepático y aumento de la producción metabólica de dióxido de carbono.

A pesar de que no es común, puede desarrollarse irritabilidad neuromuscular que se manifiesta como paratonia y rigidez muscular extrema, lo que contribuye aún más a la hipertermia y aumenta el riesgo de rabdomiólisis.^39-41

La acumulación de cetoácidos y otros ácidos orgánicos representan el mayor aumento de la brecha aniónica. La contribución del salicilato es menor (<5 mmol por litro). La excreción renal de bicarbonato aumentada en respuesta a la alcalosis respiratoria disminuye la capacidad buffer, lo que puede empeorar el grado de acidosis a medida que se acumulan los ácidos orgánicos.

Más de la mitad de los pacientes con intoxicación por salicilatos tienen alcalosis respiratoria mixta y acidosis metabólica con brecha aniónica aumentada.⁴²

La mayoría de los adultos afectados que ingirieron solo salicilatos se presentan con un pH alcalino, mientras que la coingestión de fármacos que deprimen el SNC embota la respuesta hipocapneica.

En una serie, la acidosis respiratoria estuvo presente en el 23% de los pacientes que había ingerido salicilatos en combinación con otros fármacos, en comparación con sólo el 2% de los pacientes que habían ingerido salicilatos solos.⁴² La alcalosis respiratoria pura ocurre en el 20 a 22% de los pacientes. Un pH ácido es más común en los bebés y niños pequeños debido a una respuesta respiratoria adaptativa a la acidosis metabólica.⁴³