Diagnóstico y tratamiento | 16 ABR 21

Espectro clínico de la enfermedad de Alzheimer

Es la causa más común de deterioro cognitivo o demencia en personas > 65 años
Autor/a: Alireza Atri Med Clin N Am 103 (2019) 263.293.
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de deterioro cognitivo o demencia en personas >65 años y, con el aumento de la longevidad, una pandemia de deterioro cognitivo leve (DCL), EA y demencia relacionada con la EA (DREA). Los cambios histopatológicos relacionados con la EA suelen coexistir con ≥1 patologías, particularmente la lesión cerebral vascular isquémica y la enfermedad difusa por cuerpos de Lewy.

La detección oportuna, el diagnóstico preciso y el manejo adecuado de estas entidades son imperativas.

Con demasiada frecuencia, los síntomas no se diagnostican, o se interpretan erróneamente, o se descartan e ignoran, lo que provoca retrasos angustiantes, costosos y en potencia, dañinos, al no recibir la atención adecuada.

Los síndromes clínicos de la EA, los síndromes cognitivo-conductuales (SCC) presuntamente debidos a la EA, son heterogéneos, en particular en individuos ≤65 años. El DCL y la demencia de la EA se pueden diagnosticar con precisión mediante una evaluación integral que comprende biomarcadores patológicos de EA (líquido cefalorraquídeo [LCR] y PET amiloide).

Sin embargo, hoy en día, el uso clínico de esos biomarcadores para la EA no permite incluir o excluir la patología de la EA en individuos sintomáticos. Estas pruebas se reservan para síndromes atípicos, rápidamente progresivos o de inicio temprano o, cuando la evaluación integral no es concluyente.

En los casos atípicos se puede tener un enfoque personalizado en lo referente a la historia, examen, pruebas de laboratorio y neuroimágenes, que pueden proporcionar un diagnóstico muy confiable. Ningún biomarcador, prueba o puntaje. por sí solos. pueden proporcionar el diagnóstico clínico, el que requiere la caracterización de los síntomas y del nivel de deterioro.

Epidemiología, factores de riesgo, genética y neuropatología

En todo el mundo, la prevalencia de la demencia atribuida principalmente a la EA o la EA mixta va en aumento. La prevalencia de la demencia de la EA se duplica cada 5 años, entre los 65 y los 85 años.

La EA es una enfermedad provocada por una proteinopatía que genera una enfermedad generalizada pero regionalmente específica, con un patrón de placas de ß-amiloide (Aß) difusas y neuríticas intraparenquimatosas y ovillos intracitoplasmáticos (inicialmente), que luego se hacen extracelulares, neurofibrilares, con pérdida de las sinapsis neuronales y gliosis.

Los ovillos neurofibrilares son depósitos intracelulares (luego extracelulares) de proteína tau hiperfosforilada, una proteína estabilizadora de los microtúbulos. La vía de la EA que conduce a las etapas clínicas del DCL o la demencia comienza décadas antes de la aparición de los síntomas.

El nuevo marco biológico de la EA y el modelo de biomarcadores de EA patológicos de Jack y col. conceptualizan una secuencia progresiva de alteraciones bioquímicas, neurofisiológicas y neuroanatómicas mensurables que se pueden detectar años antes del deterioro cognitivo psicométrico y clínicamente manifiesto, del comportamiento y el funcionamiento.

La neuropatología típica de la EA comienza y se propaga en un patrón consistente. El hallazgo histopatológico de ovillos se correlaciona mejor con los síntomas. En la etapa de demencia, muchos pacientes con EA tienen microhemorragias corticales o cortico-subcorticales debidas a vasculopatía relacionada con angiopatía amiloide cerebral y filtración. En el 15% al 20% de los pacientes, la microdeposición de hemosiderina proveniente de las microhemorragias se ve en las secuencias eco de gradiente o en las secuencias ponderadas de susceptibilidad.

La genética y la causa de la EA son complejas y no se conocen por completo. El riesgo de EA atribuible a factores genéticos se estima en un 70%. La EA autosómica dominante familiar es rara (<1%), suele manifestarse en la EA de inicio temprano (<65 años; <4% de la EA), y está causada por mutaciones en la proteína presenilina 1, precursora del amiloide o presenilina 2.

En la forma más común de EA, la EA esporádica de aparición tardía, son muchas las variaciones genéticas que contribuyen al aumento o reducción del riesgo, habiéndose identificado más de 20. El principal gen de riesgo o susceptibilidad EA esporádica implica la apolipoproteína E (APOE). Los alelos APOE-ε4 se asocian con la deposición acelerada de Aß, inicio más temprano y mayor riesgo de desarrollar síntomas de EA.

La causa de EA sigue siendo controvertida. Los modelos predominantes postulan un papel central de la acumulación de formas neurotóxicas sinápticas, de Aß, que induce cascadas inflamatorias y microgliales, amplias anomalías iónicas y de neurotransmisores, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo e hiperfosforilación de la proteína tau, estabilizadora de los microtúbulos y la formación de ovillos.

Los procesos mediados por tau causan mayor disfunción sináptica y neuronal y destrucción, lo que conduce a una disfunción cortical. Otros modelos postulan que la lesión microvascular inclina la balanza a favor de la acumulación de Aß tóxica.

Síntomas

> Características clínicas

Los síntomas pueden ser muy heterogéneos, en particular con respecto a su desarrollo, progresión y deterioro clínico. Los criterios clínicos reconocen variantes de la EA como la EA atípica. En 2011, los criterios para la EA del National Institute on Aging y la Alzheimer Association (NIA-AA) reconocen las presentaciones de EA no amnésicas, caracterizadas por disfunción del lenguaje, visuoespacial y ejecutiva.

En el DCL, cuando la función y el comportamiento diarios no están significativamente afectados, las presentaciones más típicas de la EA son amnésicas (DCL con amnesia mono o multidominio). En más del 90%, el DCL amnésico se asocia en con la patología subyacente de la EA. Este tipo de deterioro aumenta significativamente el riesgo de progresión anual a la demencia.

Los biomarcadores negativos versus uno o más biomarcadores de patología de EA (patrón de EA en el LCR, carga amiloide α en la PET amiloide) o biomarcadores de neurodegeneración (por ej., patrón de EA en la RNM estructural o fluorodesoxiglucosa [FDG]-PET; niveles elevados de tau y fosfo-tau en el LCR) tiene un riesgo relativo de progresión de 2 a 3 a la demencia (8% vs. 17% -22% por año).

> Características clínicas de la enfermedad de Alzheimer: síntomas y signos.

Los individuos con demencia de la EA muy leve o leve manifiestan cambios variables pero significativos y/o deficiencias leves a moderadas en múltiples funciones cognitivas, funcionales y conductuales. Los patrones de cambio pueden superponerse, pero no son parte del envejecimiento cognitivo normal. En éste, las personas suelen conservar sus personalidades e intereses de larga data, incluyendo sus niveles de iniciativa, motivación, sociabilidad, empatía, afecto y comportamiento. Los cambios en la EA no son sinónimo de vejez.

En retrospectiva, algunos de los primeros síntomas se manifiestan años antes del diagnóstico clínico de demencia, incluidos los cambios de humor, ansiedad y sueño. El aumento de la ansiedad, los síntomas depresivos, la apatía y la abstinencia son muy prevalentes en las etapas preclínicas o tempranas de la EA.

La aparición de síntomas en etapas posteriores, como alteración del juicio, desorientación y confusión; cambios importantes de comportamiento, como agresión y agitación y, síntomas neuropsiquiátricos, como delirios y alucinaciones, pueden pasar desapercibidos y ser subtratados hasta el momento del diagnóstico. El primer paso para un cuidado eficaz es el reconocimiento de los síntomas o signos de alerta temprana y la evaluación adecuada.

Diagnóstico

El primer pilar de la atención adecuada es un diagnóstico preciso y oportuno. La demencia de la EA sigue siendo un diagnóstico clínico.

De las  personas ≥70 años, el 20% al 40% que no tienen deterioro cognitivo tienen evidencia de patología de EA en los biomarcadores o la autopsia; por lo tanto, en la EA, en presencia de síntomas, los hallazgos histopatológicos no son suficientes para el diagnóstico. Los 3 criterios clínicos principales son los de la NIA-AA de 2011, el International Working Group de 2010 y, la 5ª edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.

El nuevo marco de investigación de NIA-AA de 2018 separa los síntomas o fenotipos de la EA del proceso histopatológico.  Para ser usada en la investigación, la EA se define en términos puramente biopatológicos, considerando los biomarcadores de amiloide, tau y los criterios de neurodegeneración (ATN), que ayudan a definir las etapas de la enfermedad. El deterioro a nivel de demencia requiere síntomas cognitivos o conductuales "de magnitud suficiente para interferir con las actividades laborales habituales o de la vida diaria".

El diagnóstico de DCL es una cuestión de “criterio clínico de un médico calificado” con respecto a la presencia de deterioro cognitivo sin "Interferencia significativa en la capacidad para funcionar en el trabajo o en las actividades diarias habituales" y debe ser individualizado para el paciente, considerando las circunstancias particulares del paciente y el nivel premórbido de la función y el desempeño, apreciado durante la entrevista clínica con el paciente y el informante. En 2011, la NIA-AA reconocía las siguientes categorías de demencia de la EA:

1. Probable demencia por EA

2. Posible demencia por EA

3. Demencia de EA probable o posible con evidencia de la fisiopatología del proceso de EA.

Esta última categoría estaba destinada a la investigación, pero recientemente ha sido reemplazada para el nuevo marco de investigación, por la clasificación ATN. El diagnóstico de posible demencia por EA se realiza cuando el individuo tiene una evolución atípica o una presentación etiológicamente mixta.

> Evaluación de la enfermedad de Alzheimer: antecedentes, examen y pruebas de evaluación cognitiva

De acuerdo a la guía nacional multidisciplinaria preliminar recientemente desarrollada en E. UU. la sospecha de EA o demencias relacionadas debe desencadenar un proceso de evaluación basado en la Guía de la Buena Práctica clínica en Alzheimer para la Evaluación del Síndrome  de Comportamiento cognitivo Neurodegenerativo, EA y otras demencias (Association Best Clinical Practice Guidelines for the Alzheimer Evaluation of Neurodegenerative Cognitive Behavioral Syndromes, Alzheimer’s disease and Dementias).

En esta evaluación intervienen el paciente y un informante (pareja o cuidador). Se utiliza un proceso de 3 pasos:

1) Identificar y clasificar el nivel general de deterioro (DCL, trastorno neurocognitivo leve, demencia o trastorno neurocognitivo mayor).

2) Definir el síndrome cognitivo conductual (SCC).

3) Establecer las causas probables (enfermedades o condiciones que causan síndrome cognitivo conductual) utilizando un enfoque de pruebas de varios niveles, estructurado e individualizado (por ej., evaluaciones, pruebas de laboratorio y neuroimágenes).

La disminución de la capacidad cognitiva puede afectar negativamente la capacidad de los pacientes para administrar sus medicamentos y seguir las recomendaciones médicas. Los médicos deben tener un elevado índice de sospecha de los cambios cognitivos, funcionales o del comportamiento, y los signos de alarma en pacientes mayores.

El deterioro cognitivo demencial subclínico debe considerarse como una causa o contribuyente en pacientes mayores con descompensación creciente de una condición médica crónica estable y bien manejada (por ej. , diabetes, hipertensión y otros); aparición de confusión reciente; delirio (en el contexto de una enfermedad médica, medicamentos o cirugía); pérdida de peso; fracaso para prosperar; ansiedad; retraimiento social o apatía; síntomas depresivos y conductuales (agitación, cambios de personalidad, acaparamiento, delirios); síntomas de presíncope o síncope, ataque isquémico transitorio o mareo crónico e inestabilidad o caídas de causa poco clara, o que se cree que están relacionadas con medicamentos o deshidración.

El instrumento de cribado AD-8 proporciona un cuestionario de síntomas práctico, sobre cambios en el pensamiento y la memoria, que pueden ser una señal de alerta para los síndromes clínicos de EA.

Historia de la enfermedad actual

Se debe evaluar la presentación de los síntomas, así como los síntomas, quejas y problemas más destacados, y cómo han progresado el paciente. A continuación, un listado de preguntas útiles:

1. ¿Cuándo fue la última vez que el pensamiento del paciente fue normal?

2. En retrospectiva, ¿cuál fue el primer cambio importante que se notó?

3. ¿Cuál es ahora el síntoma o cambio más prominente?

4.¿Cuál es el síntoma, problema o comportamiento más molesto?

5. ¿Cómo han progresado estos síntomas?

Es importante delinear tanto el curso (lineal o gradual) y el ritmo (muy lento al principio, pero más rápido en los últimos 6 meses) de la progresión de los síntomas o problemas, incluidas las fluctuaciones importantes o la recuperación total o parcial. Otras preguntas relevantes se refieren a si existen:

1. Principales fluctuaciones de los síntomas de un día a otro (o de una hora a otra)

2. Características asociadas inusuales (por ej., caídas, debilidad, temblor, parkinsonismo, cambios de personalidad o comportamientos extraños)

3. Asociaciones temporales con la aparición o empeoramiento de los síntomas (por ej., disminución gradual después de una enfermedad o cirugía mayor; ocurre principalmente por la noche o cuando el paciente está cansado). Por ejemplo, la aparición y deterioro rápidos (horas y días) son más consistentes con una encefalopatía o delirio suprayacente, mientras que un inicio y progresión más subagudos (semanas y meses) es una indicación mayor de un infección crónica o indolente, trastorno metabólico, lesión masiva, efectos secundarios de medicamentos, secuelas de lesiones vasculares e infartos o, hidrocefalia.

Cualquiera de estos puede superponerse y descompensar a las personas vulnerables con SCC no detectados. La EA o la demencia relacionada con EA tienen inicio insidioso y progresión lenta durante muchos meses y años, pero puede ser desenmascarada en el contexto del delirio u otros estresores cognitivos.

Pruebas multinivel: estudios de laboratorio

Los estudios ayudan n a excluir condiciones comórbidas comunes en las personas mayores, que pueden contribuir al deterioro cognitivo en individuos susceptibles y que son pasibles de ser tratadas. Es muy poco probable que los síntomas estén dados por una deficiencia hormonal, vitamínica o metabólica, infecciones, autoinmunidad, condición tóxica, neoplásica o paraneoplásica, y que imite el fenotipo clínico de la demencia típica de la EA de aparición tardía.

Se recomienda evaluar a las personas con una evolución progresiva no atípica o rápidamente progresiva. Las pruebas de laboratorio de nivel 1 (para todos los pacientes con sospecha de SCC) son de bajo costo, disponibles y de rendimiento relativamente elevado. Permiten descartar condiciones comunes que provocan síntomas neuropsiquiátricos. La hiperhomocisteinemia se asocia con deficiencia funcional de B12, daño vascular y riesgo cardíaco o cerebrovascular. También pueden detectar variadas condiciones médicas

Las imágenes estructurales del cerebro, como la RNM (o la TC sin contraste si no se dispone de RM) son pruebas de nivel 1, útiles ante la sospecha de EA o demencias relacionadas con la EA; el patrón neurodegenerativo de la EA: la atrofia del hipocampo y la corteza temporoparietal. Sin embargo, su ausencia no la excluye. La RNM y la TC pueden evidenciar la leucoariosis (carga de materia blanca); el deterioro cognitivo vascular o la demencia (lesión); EA o deterioro cognitivo vascular mixtos y, a veces, afecciones no neurodegenerativas que pueden ser tratables y causar síndromes cognitivo conductuales.

 

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