Un editorial del British Medical Journal | 15 SEP 20

Plasma de convaleciente para Covid-19

La autorización en los EE. UU. fue prematura y una oportunidad perdida
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Autor/a: Lise J Estcourt, director of clinical trials unit, David J Roberts, associate medical director Fuente: BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3516 Convalescent plasma for covid-19

El plasma de personas que se recuperan de una infección, especialmente después de una enfermedad grave, puede contener niveles altos de anticuerpos policlonales específicos de patógenos. Estos anticuerpos pueden conferir inmunidad pasiva a los receptores y, en las enfermedades virales, se cree que actúan principalmente neutralizando las partículas virales.

El plasma de convalecencia o los anticuerpos purificados del plasma (hiperinmunoglobulina) se utilizaban a menudo en la práctica clínica antes de la llegada de las vacunas incluso durante la pandemia de influenza de 1918. La globulina hiperinmune todavía se usa para la profilaxis posterior a la exposición contra diversas infecciones virales, incluidas la hepatitis B, la varicela zóster y la rabia.

El uso de plasma de convaleciente para tratar pacientes con Covid-19 ha atraído, comprensiblemente, mucha atención, pero la evidencia definitiva de eficacia ha sido difícil de alcanzar. Sin embargo, el 23 de agosto, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Autorizó su uso de emergencia para pacientes hospitalarios con Covid-19. En ese momento, solo se habían publicado dos ensayos pequeños con poca potencia.

Hasta esta autorización, la administración clínica a gran escala de plasma convaleciente en los EE. UU. estaba regulada por el protocolo de tratamiento de acceso ampliado de la FDA, que requería la autorización individual del paciente y la recopilación de datos sobre resultados clínicos y efectos secundarios. Durante cinco meses, desde el 1 de abril de 2020, el protocolo sirvió a más de 2700 hospitales e inscribió a más de 100.000 pacientes. El propósito inicial de la recopilación de datos era establecer la seguridad del plasma convaleciente. 

Sin embargo, los datos también se analizaron para detectar señales de eficacia, a pesar de la falta de datos de control de pacientes tratados sin plasma convaleciente. Después de revisar estos análisis y otros datos experimentales e históricos, la FDA consideró que el plasma de convaleciente "puede ser eficaz" y, por lo tanto, era elegible para un uso más amplio bajo una autorización de uso de emergencia. Todos los adultos que están siendo tratados por Covid-19 en hospitales de EE. UU. con plasma de convaleesciente.

Aunque la FDA sigue afirmando que "siguen siendo necesarios ensayos aleatorios adecuados y bien controlados para una demostración definitiva de la eficacia del PCC [plasma convaleciente] y para determinar los atributos óptimos del producto y las poblaciones de pacientes adecuadas para su uso", los médicos y hospitales ya no están obligados para informar datos sobre resultados clínicos. El único requisito es informar las muertes relacionadas con la transfusión. Los expertos argumentan que la autorización de uso de emergencia hará que sea más difícil reclutar participantes para ensayos aleatorios de plasma convaleciente en los EE. UU.

¿Qué otra evidencia sustenta la controvertida decisión de la FDA?

La versión más reciente de la revisión sistemática de vida Cochrane sobre plasma convaleciente  estaba disponible, junto con estudios aleatorizados y no aleatorizados más recientes. Sin embargo, los dos únicos ensayos aleatorizados (189 participantes en total) no pudieron combinarse en metanálisis porque utilizaron diferentes tiempos para evaluar la mortalidad y diferentes escalas de calificación para los resultados clínicos.

El metanálisis de los datos de pacientes individuales superaría estos problemas y debería realizarse. Incluso si estos pequeños ensayos pudieran combinarse, los análisis no serían lo suficientemente poderosos para detectar una diferencia significativa en la mortalidad por todas las causas, posiblemente el resultado más importante, y un metanálisis concluyente puede requerir la inclusión de datos de los muchos ensayos aleatorios actualmente. en progreso.

Para los datos de seguridad, la FDA se basó principalmente en el programa de acceso ampliado, que recopiló datos sobre eventos adversos graves entre los 20.000 pacientes tratados con plasma convaleciente. La incidencia de eventos adversos relacionados con la transfusión (sobrecarga circulatoria asociada a la transfusión, lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión y reacciones alérgicas graves) en las primeras cuatro horas después de la transfusión fue baja (<1%), y los riesgos inmediatos asociados con las transfusiones de plasma convaleciente son ampliamente aceptado que no son mayores que los asociados con las transfusiones de plasma estándar.

Fundamentalmente, hasta ahora no ha habido evidencia de un aumento de la enfermedad mediado por anticuerpos en pacientes con Covid-19 que recibieron plasma convaleciente a pesar de las sugerencias de que esto podría ser una posibilidad en presencia de anticuerpos reactivos pero no neutralizantes contra el SARS-CoV-2.

Los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y la FDA tienen claro que aún no se ha establecido la eficacia del plasma convaleciente para el Covid-19 y que deben hacerse todos los esfuerzos posibles para completar más ensayos aleatorizados

Al menos 73 ensayos ya están en marcha en todo el mundo. Ningún país, incluido EE. UU., ha autorizado el plasma de convalecencia como tratamiento para el Covid-19, aunque otros países han concedido la aprobación para su uso en pacientes individuales.

La falta de pruebas de ensayos aleatorios de los EE. UU. refleja una oportunidad perdida. Si se hubieran iniciado ensayos grandes y sencillos en los EE. UU. al mismo tiempo que el programa de acceso extendido, ya sabríamos si el plasma convaleciente es eficaz y seguro.

El Reino Unido ha demostrado que los ensayos grandes y simples, como el ensayo RECOVERY, son factibles y pueden proporcionar respuestas a preguntas terapéuticas importantes durante una pandemia. Los ensayos RECOVERY y REMAP-CAP están evaluando plasma convaleciente en pacientes con Covid-19 en tratamiento en 190 hospitales del Reino Unido. Se esperan resultados para fines de 2020, aunque la finalización depende en última instancia de las tasas de admisión por Covid-19 en los hospitales participantes.

Lo que es seguro es que se necesitan pruebas de alta calidad de ensayos controlados aleatorios para impulsar el desarrollo de la recolección de plasma a gran escala a nivel internacional, para informar pautas confiables para el uso clínico y para brindar el máximo beneficio a los pacientes.

 

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