Bloqueadores do sistema renina-angiotensina e pandemia de COVID-19

Introdução

A disseminação do coronavírus-2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) já assumiu proporções pandêmicas, tendo infectado mais de 100.000 pessoas em 100 países. Embora o principal foco atual das autoridades de saúde pública seja o desenvolvimento de uma resposta global coordenada para preparar os sistemas de saúde para enfrentar esse desafio sem precedentes, foi identificada uma preocupação que é de particular interesse para médicos e pesquisadores com forte interesse em pressão alta.

Hipertensão, doença coronariana e diabetes mellitus, particularmente em idosos, aumentam a suscetibilidade à infecção por SARS-CoV-2.

Como a ECA2 (enzima conversora de angiotensina 2) é o receptor que permite a entrada de coronavírus nas células, surgiu a ideia de que o uso preexistente de bloqueadores do sistema renina-angiotensina (SRA) poderia aumentar o risco de desenvolver uma infecção grave e fatal por SARSCoV-2.

Esse comentário discute essa preocupação e conclui que, com base nas evidências atuais, não há razão para abandonar os bloqueadores de SRA em pacientes que recebem essa importante classe de agentes anti-hipertensivos devido a preocupações com o aumento do risco de contrair SARS-CoV-2 ou piorar seu curso.

Figura. A carboxipeptidase ECA2 (enzima conversora de angiotensina 2) converte Ang II (angiotensina II) em Ang- (1-7) e Ang I em Ang- (1-9) (A), mas não é bloqueada pela ECA (conversão de angiotensina enzima), que impede a conversão de Ang I em Ang II. A ECA2 também se liga e internaliza o SARSCov-2 (coronavírus-2 da síndrome respiratória aguda grave; B), após a iniciação com a serina protease TMPRSS2 (protease transmembranar, serina 2). A remoção da ECA2 ligada à membrana por uma desintegrina e metaloprotease 17 (ADAM17) resulta no aparecimento de ECA2 solúveis, que não podem mais mediar a entrada do SARSCov-2 e podem até impedir essa entrada, mantendo o vírus em solução. O AT1R (Ang II, através de seu receptor de tipo 1) regula positivamente o ADAM17, e os bloqueadores AT1R (ARB) impediriam isso.

Coronavírus e ECA2

Em 2003, Li e cols. (4) demonstraram que a ECA2 é o receptor responsável pela entrada do coronavírus SARS. A ligação ao receptor ECA2 requer a unidade de superfície de um pico de proteína viral. A entrada subsequente nas células depende da iniciação pela serina protease TMPRSS2 (protease transmembranar, serina 2). Dois relatórios recentes confirmaram que o SARS-CoV-2 também entra na célula por essa rota. É importante ressaltar que a entrada de SARS-CoV-2 na célula pode ser bloqueada por anticorpos neutralizantes da proteína S e por inibidores de TMPRSS2 (mesostato de camostato). 

No pulmão, a expressão da ECA2 ocorre em pneumócitos e macrófagos do tipo 2. Em geral, no entanto, a expressão pulmonar da ECA2 é baixa em comparação com outros órgãos, como intestino, testículos, coração e rins.

A ECA2 mostra uma homologia considerável com a ECA (enzima de conversão da angiotensina; 40% de identidade e 61% de similaridade) e, com base nisso, recebeu seu nome em 2000. Como monocarboxipeptidase, hidrolisa vários peptídeos, incluindo apelina, opioides, cininas e angiotensinas. Grande parte do trabalho sobre ECA2 se concentrou nos efeitos biológicos relacionados à formação de angiotensina- (1-7) a partir da angiotensina II.

Ao contrário da ECA, a ECA2 não converte a angiotensina I em angiotensina II, nem os inibidores da ECA bloqueiam sua atividade.

Isso não é surpreendente, porque a homologia não diz respeito ao local ativo. A ECA2 é a mais potente das 3 enzimas conhecidas por converter a vasoconstritora angiotensina II em angiotensina- (1-7). A angiotensina (1-7) tem cada vez mais propriedades protetoras dos órgãos que se opõem e neutralizam as da angiotensina II.

O receptor AT1 (angiotensina II, por meio de seu tipo 1) regula positivamente o ADAM17, aumentando assim os níveis solúveis de ECA2. Na urina, os níveis solúveis de ECA2 podem ser significativos e provavelmente são causados ??pelo descolamento da membrana tubular proximal.

Quais são os efeitos dos bloqueadores RAS na ECA2?

Este é realmente o cerne da questão predominante, da confusão e do pânico que estamos testemunhando na comunidade médica depois que se espalhou a notícia de que o ECA2 é o destinatário do SARS-CoV-2. Parte da confusão nas mídias sociais e no público em geral ocorre porque os inibidores da ECA às vezes são confundidos com os inibidores da ECA2. Essas são 2 enzimas diferentes, com 2 locais ativos diferentes e, portanto, qualquer efeito da ECA, os inibidores da atividade da ECA2 devem ser indiretos, através de seus respectivos substratos. É improvável que esteja relacionado à ligação SARS-CoV-2. No entanto, existem relatos limitados de que os inibidores da ECA afetam a expressão da ECA2 no coração e nos rins.

Os bloqueadores dos receptores AT1 (BRA) alteram a expressão de ECA2 de maneira mais consistente em vários estudos, tanto no mRNA quanto nos níveis de proteínas. Foi melhor documentado no tecido cardíaco e na vasculatura renal. No entanto, mesmo aqui, os resultados são diversos, requerem altas doses e muitas vezes diferem por BRA e órgão.