Estudio observacional de casos y controles | 12 MAY 20

Utilidad de la ivermectina en la enfermedad de COVID-19

Ivermectina se asocia con un beneficio potencial de supervivencia en COVID-19 y esto debe investigarse con urgencia en ensayos controlados aleatorios.
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Autor/a: Amit N. Patel MD, Sapan S. Desai MD PhD; David W. Grainger PhD; Mandeep R. Mehra,MD Fuente: SSRN Usefulness of Ivermectin in COVID-19 Illness
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
Página 1
Puntos clave:
  • Pregunta: ¿El medicamento antimicrobiano, Ivermectina, influye en el resultado de la enfermedad COVID-19?
     
  • Hallazgos: Este estudio observacional de casos y controles emparejado con propensión en 1.408 pacientes (704 que recibieron ivermectina y 704 que no lo hicieron) demostró una asociación del uso de ivermectina con una mortalidad hospitalaria más baja 1.4% versus 8.5% (Ivermectina versus ninguna ivermectina; HR 0.20 IC 95% 0.11-0.37, p <0.0001).
     
  • Significado: Ivermectina se asocia con un beneficio potencial de supervivencia en COVID-19 y esto debe investigarse con urgencia en ensayos controlados aleatorios.

Resumen:

  • Importancia: No existe una terapia antiviral establecida para tratar la enfermedad de COVID-19.
     
  • Objetivo: Estudiar la utilidad de Ivermectina, una terapia antimicrobiana, en los resultados de COVID-19.
     
  • Diseño: Estudio internacional, multicéntrico, observacional de puntuación de propensión emparejado con casos controlados que utiliza datos recolectados prospectivamente sobre pacientes diagnosticados con COVID-19 entre el 1 de enero de 2020 y el 31 de marzo de 2020.
     
  • Marco: Base de datos internacional de resultados de atención médica desidentificada multinstitucional.
     
  • Participantes: Pacientes hospitalizados diagnosticados con COVID-19 determinado por la presencia de un hallazgo de laboratorio positivo que confirma la infección por SARS-CoV-2.
     
  • Exposición: Ivermectina (150 mcg / Kg) administrada una vez en comparación con pacientes con COVID-19 que reciben terapia médica sin ivermectina.
     
  • Resultado principal: El resultado principal fue evaluar la asociación de la administración de ivermectina con la supervivencia en COVID-19.
     
  • Resultados:
     
  • La cohorte (incluyendo 704 tratados con ivermectina y 704 controles) se obtuvo de 169 hospitales en 3 continentes con enfermedad COVID-19.
     
  • Los pacientes fueron emparejados por edad, sexo, raza u origen étnico, comorbilidades y un puntaje de gravedad de la enfermedad (qSOFA).
     
  • De aquellos que requirieron ventilación mecánica, menos pacientes murieron en el grupo de ivermectina (7.3% versus 21.3%) y las tasas de mortalidad generales fueron más bajas con ivermectina (1.4% versus 8.5%; HR 0.20 IC 95% 0.11-0.37, p <0.0001).
     
  • Conclusiones y relevancia: La administración de ivermectina durante la enfermedad COVID-19 en pacientes hospitalizados se asocia con una menor mortalidad y duración de la estancia hospitalaria. Estos hallazgos requieren confirmación en ensayos controlados aleatorios.

Introducción

A medida que continúa la búsqueda para descubrir la terapia antiviral para el tratamiento de la enfermedad COVID-19, ha surgido un nuevo candidato1. La ivermectina, un fármaco antihelmíntico, introducido hace varias décadas, se observa que reduce la replicación del ARN viral de SARS-CoV-2 en un estudio de laboratorio2.

Importin (IMP) α / β1 30 es un heterodímero que se une a la proteína de carga SARS-CoV-2 y la mueve al núcleo, lo que reduce la respuesta antiviral de la célula huésped. La Ivermectina desestabiliza el heterodímero Impα / β1, evita que se una a la proteína viral y, por lo tanto, ingrese al núcleo. 2,3 Estos hallazgos in vitro no se han traducido clínicamente al lado de la cama del paciente.

Realizamos un estudio para evaluar la utilidad clínica de Ivermectina en pacientes hospitalizados con COVID-19.

Métodos

Este fue un estudio internacional, multicéntrico, de puntuación de propensión observacional y estudio de casos y controles que utilizó datos recolectados prospectivamente sobre pacientes diagnosticados con COVID-19 entre el 1 de enero de 2020 y el 31 de marzo de 2020. Los datos no identificados sobre los pacientes y sus resultados se obtuvieron de un registro (Surgical Outcomes Collaborative, Surgisphere Corporation, Chicago, IL). Esta colaboración de investigación internacional se compone de hospitales ubicados en todo el mundo.

El registro garantiza el cumplimiento de la orientación de la FDA sobre la evidencia del mundo real. Los datos del mundo real (RWD) se recopilan a través de transferencias de datos automatizadas que capturan el 100% de los datos de cada entidad de atención médica a intervalos regulares y predeterminados, lo que reduce el impacto del sesgo de selección. La documentación fuente verificable para los elementos de RWD incluye registros médicos electrónicos de pacientes internos y externos y la adquisición de datos se realiza mediante el uso de un estándar.

Diccionario de datos. El Collaborative utiliza un diccionario de datos estandarizado que cumple con el Nivel de Salud 7 que sirve como punto focal para toda la adquisición y almacenamiento de datos. Una vez que este diccionario de datos se armoniza con los datos de EHR, la mayoría de la adquisición de datos se completa utilizando interfaces automatizadas para acelerar la transferencia  y mejorar la integridad de los datos. Los análisis de datos se consideran exentos de revisión ética.

Recolección de datos y diseño

Un caso confirmado de COVID-19 se definió como un resultado positivo en la secuenciación de alto rendimiento o en el ensayo en tiempo real de la transcriptasa inversa-reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) de muestras de torunda nasal y faríngea y se diagnosticó COVID-19 en cada sitio.

Se consideró que el resultado del paciente se cumplió si sobrevivieron a la hospitalización y fueron dados de alta o murieron durante la hospitalización.

Se recopilaron datos sobre pacientes que cumplieron el diagnóstico de enfermedad COVID-19 y se identificó el uso de Ivermectina. Para cada paciente tratado con ivermectina, se identificó un control pareado (no tratado con ivermectina) utilizando criterios exactos y puntajes de propensión coincidentes. Este método se utilizó para proporcionar una aproximación cercana de la gravedad de la enfermedad entre los pacientes que recibieron el tratamiento de interés.

Nos aseguramos de que los pacientes coincidieran exactamente con la edad, el sexo, la raza, la comorbilidad subyacente, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), antecedentes de tabaquismo, antecedentes de hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad de las arterias coronarias, otras enfermedades cardíacas, un índice de gravedad de la enfermedad (qSOFA), así como el uso de medicamentos, incluyendo hidroxicloroquina, azitromicina y corticosteroides.

La Iermectina fue verificada como de novo si la medicación comenzó después del diagnóstico de COVID-19 y se administró a criterio del médico y destinada al tratamiento de COVID-19.

Resultados

El resultado principal evaluado fue la proporción de pacientes que murieron en el grupo de Ivermectina en comparación con la cohorte de control de propensión compatible. Si se requería ventilación mecánica, evaluamos las tasas de mortalidad en este grupo por separado.

Análisis estadístico

La intención principal de este análisis fue evaluar la asociación entre el uso de Ivermectina y la mortalidad, mientras se controlan los factores de confusión, incluidos los datos demográficos y las comorbilidades. Para controlar la asignación no aleatoria de pacientes, construimos modelos de regresión logística que predijeron la probabilidad de mortalidad (el puntaje de propensión) y emparejamos a los pacientes en cada cohorte por este puntaje. Todas las características demográficas y comorbilidades de los pacientes se utilizaron como variables explicativas.

Para asegurar coincidencias cercanas, requerimos que los puntajes estimados de log-odds que predicen la mortalidad para pares emparejados estén dentro de 0.01 desviaciones estándar entre sí. Después de la coincidencia de puntaje de propensión, se realizó un análisis de supervivencia para comparar la asociación entre ivermectina y mortalidad para dos subgrupos: pacientes de rutina y pacientes con ventilación mecánica.

Se realizó una relación de riesgo (HR, con intervalos de confianza del 95% correspondientes) y una prueba de rango logarítmico para determinar si hubo diferencias en la supervivencia y las distribuciones para ivermectina.

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria y SPSS Statistics 26 (IBM, EE. UU.).

Pacientes

La cohorte se obtuvo de 169 hospitales en 3 continentes (América del Norte, Europa y Asia) e incluyó a 704 pacientes tratados con Ivermectina. Se desarrolló una cohorte similar de puntaje de propensión de tamaño similar entre 68.230 pacientes hospitalizados que no fueron tratados con Ivermectina y se emparejaron las variables descritas en la metodología.

La dosis promedio de Ivermectina administrada fue de 150 mcg / kg de peso corporal y se basó en la discreción del médico para el tratamiento de COVID-19.

Resultados

De los que requirieron ventilación mecánica, menos pacientes murieron en el grupo de ivermectina (7,3% versus 21,3%) y las tasas de mortalidad generales fueron más bajas con ivermectina (1,4% versus 8,5% con una HR correspondiente de 0,20, IC 95% 0,11-0,37, p <0,0001) .(Figura 1)

Mortalidad para todos los pacientes y pacientes con ventilación mecánica que comparan ivermectina con no ivermectina.


Discusión

En este análisis de cohorte con puntaje de propensión, observamos que el uso de Ivermectina se asocia con una mayor probabilidad de supervivencia durante la enfermedad COVID-19, independientemente del uso con o en presencia de ventilación mecánica.

La búsqueda de una terapia antiviral efectiva dirigida contra el SARS-CoV-2 está en curso y, aunque han surgido varios candidatos, ninguno ha demostrado un beneficio convincente.

En un ensayo controlado aleatorio abierto que utilizó lopinavir-ritonavir, el punto final primario no se cumplió se observó una señal de que la enfermedad grave puede reducirse.4

Se completó un estudio de un solo brazo sobre el uso compasivo de Remdesivir en COVID-19 grave, pero la falta de un grupo de control dificulta llegar a conclusiones.5

Otro candidato, la hidroxicloroquina, tiene solo ha sido escasamente estudiado y la mayoría de los datos no controlados han aparecido hasta ahora con preocupaciones de seguridad expresadas.6

A estas listas de candidatos para el tratamiento de COVID-19, ahora agregamos Ivermectin, un medicamento inicialmente sintetizado y utilizado como antihelmíntico, que se ha observado que tiene propiedades terapéuticas más amplias. Sus principales aprobaciones son para el tratamiento de la oncocercosis (ceguera de los ríos), filariasis linfática (también conocida como elefantiasis), estrongiloidiasis y sarna.

Se ha encontrado que tiene actividad contra el virus de la fiebre amarilla, el dengue, la encefalitis japonesa y la encefalitis transmitida por garrapatas.7 Su actividad contra varios virus de ARN, como el SARS-CoV-2, está relacionada con mecanismos que inhiben la importación mediada por α / β transporte nuclear en una dosis única, como se administró en nuestra serie, el medicamento generalmente es seguro.

Aunque informamos una fuerte señal potencial de beneficio en COVID-19, estos datos no deben considerarse concluyentes ya que los factores de confusión desconocidos no siempre se pueden tener en cuenta de manera confiable, incluso cuando se emplean técnicas de correspondencia de puntaje de propensión en los grupos de control en desarrollo. No hay sustituto para un ensayo clínico aleatorizado realizado adecuadamente.

Sin embargo, aunque el ritmo de COVID-19 es agresivo, creemos que incluso esta información preliminar es importante para comunicar para que los médicos puedan considerar esta terapia para las pruebas apropiadas en este entorno.

Llegamos a la conclusión de que la administración de Ivermectina durante la enfermedad COVID-19 en pacientes hospitalizados se asocia con una menor mortalidad y la duración de la estancia hospitalaria. Estos hallazgos requieren confirmación en ensayos controlados aleatorios.


Declaraciones: el Dr. Mehra informa que no hay conflictos directos pertinentes al desarrollo de este documento. Otros conflictos generales incluyen relaciones de consulta con Abbott, Medtronic, Janssen, Mesoblast, Portola, Bayer, NupulseCV, FineHeart, Leviticus y Triple Gene. El Dr. Desai es el fundador de Surgisphere Corporation, Chicago, IL. Los otros autores no tienen conflictos pertinentes para informar.

 

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