Metanálisis de datos de participantes individuales | 02 ABR 20

Vitamina D para prevenir infecciones respiratorias agudas

Las personas con deficiencia de vitamina D y las que reciben suplementos diarios o semanales experimentaron los mayores beneficios
Autor/a: A. Martineau, D. Jolliffe, R. Hooper y colaboradores Fuente: BMJ 2017;356:i6583  Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual participant data meta-analysis

Introducción

Las infecciones agudas del tracto respiratorio son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Los estudios de observación informan asociaciones independientes consistentes entre las bajas concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D (el principal metabolito circulante de la vitamina D) y susceptibilidad a la infección aguda del tracto respiratorio.

La 25-hidroxivitamina D apoya la inducción de péptidos antimicrobianos en respuesta a estímulos virales y bacterianos, sugiriendo un mecanismo potencial por el cual la vitamina D podría ofrecer protección contra patógenos respiratorios.

También se ha informado que los metabolitos de la vitamina D inducen otros mecanismos efectores antimicrobianos innatos, incluida la inducción de la autofagia y la síntesis de intermedios reactivos de nitrógeno e intermedios reactivos de oxígeno. Estos datos epidemiológicos e in vitro han llevado a numerosos ensayos controlados aleatorios para determinar si la suplementación con vitamina D puede disminuir el riesgo de infección aguda del tracto respiratorio.

Hasta la fecha, se han realizado un total de cinco metanálisis que incorporan datos de hasta 15 ensayos primarios, de los cuales dos informan efectos protectores estadísticamente significativos y tres no informan efectos estadísticamente significativos. Todos menos uno de estos metanálisis informaron una heterogeneidad de efecto estadísticamente significativa entre los ensayos primarios.

Esta heterogeneidad podría haber surgido como resultado de la variación en las características de los participantes y los regímenes de dosificación entre los ensayos, cualquiera de los cuales puede modificar los efectos de la suplementación con vitamina D sobre la inmunidad a los patógenos respiratorios.

Se ha informado que las personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que tienen un estado basal de vitamina D más bajo obtienen un mayor beneficio clínico de la suplementación que aquellos con un estado basal más alto, y se ha informado que las características de los participantes, como la edad y el índice de masa corporal, modifican la respuesta a la suplementación con vitamina D.

Los modificadores de efectos potenciales que operan a nivel individual, como el estado basal de vitamina D, solo pueden explorarse utilizando el metanálisis de datos de participantes individuales (DPI). Esto se debe a que los subgrupos no se desglosan de manera consistente en los informes de los ensayos, y los ajustes por posibles factores de confusión no pueden aplicarse de manera similar en todos los ensayos.

Para identificar los factores que podrían explicar la heterogeneidad observada de los resultados de los ensayos controlados aleatorios, realizamos un metanálisis de DPI basado en los 25 ensayos controlados aleatorios de suplementos de vitamina D para la prevención de la infección aguda del tracto respiratorio que se completaron hasta finales de diciembre 2015.


Métodos

Revisión sistemática y metanálisis de datos de participantes individuales (DPI) de ensayos controlados aleatorios.

Fuentes de datos.  Medline, Embase, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, Web of Science, ClinicalTrials.gov, y el registro de Número de Ensayos Controlados Aleatorizados Estándar Internacional desde el inicio hasta diciembre de 2015.

Criterios de elegibilidad para la selección de estudios.  Los ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de la suplementación con vitamina D3 o vitamina D2 de cualquier duración fueron elegibles para su inclusión si habían sido aprobados por un comité de ética de investigación y si los datos sobre la incidencia de infección aguda del tracto respiratorio fueron recolectados prospectivamente y especificados previamente como un resultado de eficacia.


Resultados

Nuestra búsqueda identificó 532 estudios únicos que fueron evaluados para elegibilidad; de estos, 25 estudios con un total de 11 321 participantes asignados al azar cumplieron con los criterios de elegibilidad. Se buscaron y obtuvieron DPI para los 25 estudios.

Se obtuvieron datos de resultado para el análisis primario de la proporción de participantes que experimentaron al menos una infección aguda del tracto respiratorio para 10 933 (96,6%) de los participantes asignados al azar.

Se realizaron ensayos en 14 países en cuatro continentes y se inscribieron participantes de ambos sexos desde el nacimiento hasta los 95 años de edad. Las concentraciones séricas basales de 25-hidroxivitamina D se determinaron en 19/25 ensayos: la concentración basal media osciló entre 18,9 y 88,9 nmol / L.

Las características basales de los participantes asignados al azar a la intervención y al control fueron similares. Todos los estudios administraron vitamina D3 oral a los participantes en el brazo de intervención. La incidencia de infección aguda del tracto respiratorio fue el resultado primario o coprimario en 14 estudios y un resultado secundario en 11 estudios.

Todos menos dos ensayos fueron evaluados como de bajo riesgo de sesgo para todos los aspectos evaluados. Se evaluó que dos ensayos tenían un riesgo poco claro de sesgo debido a las altas tasas de pérdida durante el seguimiento. En uno, el 52% de los participantes no completó todos los cuestionarios de síntomas, mientras que en el otro el 37 % de los participantes asignados al azar se perdieron durante el seguimiento.

> Incidencia de infección aguda del tracto respiratorio

Resultados totales

La suplementación con vitamina D resultó en una reducción estadísticamente significativa en la proporción de participantes que experimentaron al menos una infección aguda del tracto respiratorio (odds ratio ajustado 0.88, IC del 95% 0.81 a 0.96, P = 0.003).

También se observaron efectos protectores estadísticamente significativos de la vitamina D para los análisis en un solo paso de la tasa de infección aguda del tracto respiratorio (tasa de incidencia ajustada 0,96, intervalo de confianza del 95%: 0,92 a 0,997, P = 0,04), pero no para el análisis del tiempo hasta la primera infección aguda del tracto respiratorio.

Los análisis de dos pasos también mostraron efectos consistentes para la proporción de participantes que experimentaron al menos una infección aguda del tracto respiratorio (odds ratio ajustado 0.80, 0.69 a 0.93, P = 0.004), tasa de infección aguda del tracto respiratorio, y tiempo hasta la primera infección aguda del tracto respiratorio. Esta evidencia se evaluó como de alta calidad.

Análisis de subgrupos

Para explorar las razones de la heterogeneidad, se realizó un análisis de subgrupos para investigar si los efectos de la suplementación con vitamina D sobre el riesgo de infección aguda del tracto respiratorio diferían según el estado basal de vitamina D, la frecuencia de dosificación, el tamaño de la dosis, la edad, el índice de masa corporal, la presencia o ausencia de comorbilidad (asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y estado de vacunación contra la influenza.

El análisis de subgrupos reveló un fuerte efecto protector de la suplementación con vitamina D entre aquellos con niveles basales de 25-hidroxivitamina D circulantes inferiores a 25 nmol/L y ningún efecto estadísticamente significativo entre aquellos con niveles basales de 25 o más nmol/L.

Un análisis exploratorio que probó los efectos de la suplementación con vitamina D en aquellos con concentraciones basales de 25-hidroxivitamina D en los rangos 25-49.9 nmol/L, 50-74.9 nmol/L, y más de 75 nmol/L no reveló evidencia de una interacción estadísticamente significativa.

El metanálisis de los datos de los ensayos en los que se administró vitamina D usando un régimen diario o semanal sin dosis en bolo adicionales reveló un efecto protector contra la infección aguda del tracto respiratorio (odds ratio ajustado 0.81, 0.72 a 0.91, NNT = 20, 13 a 43).

No se observó dicho efecto protector entre los participantes en los ensayos en los que se administró al menos una dosis en bolo de vitamina D. Para ambos análisis de subgrupos, se observaron efectos ampliamente consistentes para el análisis de la tasa de eventos y el análisis de supervivencia.

Luego se procedió a estratificar el análisis de subgrupos de acuerdo con la frecuencia de dosificación, para proporcionar una mirada "más limpia" a los resultados de los análisis de subgrupos bajo el supuesto de que el uso de dosis en bolo no era efectivo.

Los resultados revelaron que el tratamiento diario o semanal con vitamina D se asoció con un mayor grado de protección contra la infección aguda del tracto respiratorio entre los participantes con concentraciones basales de 25-hidroxivitamina D circulantes inferiores a 25 nmol / L que en el análisis no estratificado.

Además, el uso de vitamina D diaria o semanal también protege contra la infección aguda del tracto respiratorio entre los participantes con concentraciones iniciales más altas de 25-hidroxivitamina D. Los efectos protectores de la suplementación diaria o semanal con vitamina D fueron estadísticamente significativamente mayores en el subgrupo de participantes con deficiencia profunda de vitamina D.

La administración de suplementos de vitamina D en dosis en bolo no ofreció ninguna protección contra la infección aguda del tracto respiratorio, incluso cuando se administró a aquellos con concentraciones circulantes de 25-hidroxivitamina D menores de 25 nmol/L.

Resultados secundarios

Eficacia

Cuando todos los estudios se analizaron juntos, no se observó un efecto estadísticamente significativo de la vitamina D. Sin embargo, cuando este análisis se estratificó por frecuencia de dosificación, se observó un efecto protector estadísticamente significativo de la suplementación diaria o semanal con vitamina D contra la infección del tracto respiratorio superior.

Seguridad

El uso de vitamina D no influyó en el riesgo de eventos adversos graves de cualquier causa (o la muerte por cualquier causa). Los casos de posibles reacciones adversas a la vitamina D fueron poco frecuentes. Se detectó hipercalcemia en 21/3850 (0.5%) y se diagnosticaron cálculos renales en 6/3841 (0.2%); ambos eventos estuvieron representados de manera uniforme entre los brazos de intervención y control.

La estratificación de este análisis por frecuencia de dosificación no reveló ningún aumento estadísticamente significativo en el riesgo de eventos adversos con la administración en bolo o la suplementación diaria o semanal.


Discusión

En este metanálisis de datos de participantes individuales (DPI) de ensayos controlados aleatorios, la suplementación con vitamina D redujo el riesgo de experimentar al menos una infección aguda del tracto respiratorio.

El análisis de subgrupos reveló que la suplementación diaria o semanal de vitamina D sin dosis en bolo adicionales protegía contra la infección aguda del tracto respiratorio, mientras que los regímenes que contenían grandes dosis en bolo no.

Entre los que recibieron vitamina D diaria o semanalmente, los efectos protectores fueron más fuertes en aquellos con deficiencia profunda de vitamina D al inicio del estudio, aunque aquellos con concentraciones iniciales más altas de 25-hidroxivitamina D también experimentaron beneficios.

Esta evidencia se evaluó como de alta calidad, utilizando los criterios GRADE.

Dado que el estado basal de la vitamina D y el uso de dosis en bolo variaron considerablemente entre los estudios, nuestros resultados sugieren que el alto grado de heterogeneidad entre los ensayos puede atribuirse al menos en parte a estos factores.

El uso de vitamina D fue seguro: las posibles reacciones adversas fueron poco frecuentes y el riesgo de tales eventos fue el mismo entre los participantes asignados al azar a los brazos de intervención y control.

¿Por qué el uso de dosis en bolo de vitamina D puede ser ineficaz para la prevención de la infección aguda del tracto respiratorio?

Una explicación se relaciona con los efectos potencialmente adversos de las grandes fluctuaciones en las concentraciones circulantes de 25-hidroxivitamina D, que se observan después del uso de dosis en bolo, pero no con suplementos diarios o semanales.

Vieth ha propuesto que las altas concentraciones circulantes después de la administración en bolo pueden desregular crónicamente la actividad de las enzimas responsables de la síntesis y degradación del metabolito activo 1,25-dihidroxivitamina D, lo que resulta en una disminución de las concentraciones de este metabolito en los tejidos extrarrenales.

Tal efecto podría atenuar la capacidad de la 25-hidroxivitamina D para apoyar las respuestas inmunes protectoras a los patógenos respiratorios. La mayor eficacia de la suplementación con vitamina D en aquellos con un estado basal más bajo de vitamina D se explica con mayor facilidad, en base al principio de que las personas que tienen la mayor deficiencia de un micronutriente serán las más propensas a responder a su reemplazo.

El estudio tiene varios puntos fuertes.

Se obtuvieron PDI para los 25 ensayos identificados en la búsqueda; la proporción de participantes aleatorizados con datos de resultados faltantes fue pequeña (3.4%); los participantes con diversas características en múltiples entornos estuvieron representados; y los niveles de 25-hidroxivitamina D se midieron usando ensayos validados en laboratorios que participaron en esquemas externos de evaluación de calidad. Por lo tanto, estos hallazgos tienen, según los autores, un alto grado de validez interna y externa.

Los conceptos de que la suplementación con vitamina D puede ser más efectiva cuando se administra a aquellos con niveles basales más bajos de 25-hidroxivitamina D y menos efectiva cuando se administran dosis en bolo, también son biológicamente plausibles.

Una reciente revisión Cochrane de ensayos controlados aleatorios que informan que la suplementación con vitamina D reduce el riesgo de exacerbaciones graves del asma, que comúnmente se precipitan por infecciones virales del tracto respiratorio superior, agrega más peso al caso de plausibilidad biológica.

Aunque los resultados son consistentes con la hipótesis de que el estado basal de la vitamina D y el régimen de dosificación modifican independientemente los efectos de la suplementación con vitamina D, los autores no pudieron excluir la posible influencia de otros modificadores de efectos vinculados a estos dos factores.


  Conclusiones

  • El presente estudio informa una nueva indicación importante para la suplementación con vitamina D: la prevención de infecciones agudas del tracto respiratorio.
     
  • También se muestra que las personas con deficiencia de vitamina D y las que reciben suplementos diarios o semanales sin dosis en bolo adicionales experimentaron un beneficio particular.
     
  • Estos resultados se suman al cuerpo de evidencia que respalda la introducción de medidas de salud pública como el enriquecimiento de alimentos para mejorar el estado de la vitamina D, particularmente en entornos donde la deficiencia profunda de vitamina D es común.
 

Comentarios

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