Enfoque práctico para su investigación | 20 DIC 19

Exceso o deficiencia de cortisol

Una guía que orienta al clínico para la sospecha y los procedimientos de estudio de laboratorio más apropiado a cada caso
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Autor/a: Hanna FWF, Issa BG, Kevil B et al BMJ 2019;367:l6039
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Resumen

  • Se presentan dos casos clínicos y su resolución a fin de ilustrar sobre el enfoque clínico de los trastornos del cortisol.
     
  • El cortisol es segregado por la corteza suprarrenal. Regula la presión arterial, el metabolismo de la glucosa y las respuestas fisiológicas al estrés.
     
  • El síndrome de Cushing (hipercortisolismo) y la enfermedad de Addison (hipocortisolismo) son patologías poco frecuentes.
     
  • Para la medición del cortisol tienen poco valor las muestras obtenidas al azar sin tener en cuenta que la secreción del mismo es por pulsos. La pesquisa inicial debe medir el cortisol a las 8-9 de la mañana, cuando éste debería estar en su valor más alto.
     
  • Ante la sospecha de hipercortisolemia, se debe derivar a los pacientes al especialista, ya que la interpretación de los resultados suele ser difícil. Las pruebas dinámicas a menudo son necesarias para confirmar la deficiencia o el exceso de cortisol.
     
  • El cortisol salival es más específico que el cortisol urinario para diagnosticar enfermedad de Cushing, si bien no siempre está disponible.

 

Caso clínico

• Una mujer de 67 años sin antecedentes médicos significativos necesitó cirugía traumatológica urgente tras una caída. En preparación, se obtuvieron análisis de sangre y se solicitó un análisis de cortisol al azar, cuyo resultado fue de 763 nmol/l. No padecía diabetes ni hipertensión. El anestesista comentó: “Cortisol alto, no es seguro operar hasta una evaluación más extensa.”

• Un joven de 24 años con diabetes tipo 1 bien controlada hasta ese momento llegó a la consulta tras varios episodios de hipoglucemia. El cortisol en sangre, efectuado a las 9 de la mañana fue de 143 nmol/l

El cortisol, segregado por la corteza suprarrenal, regula la presión arterial, el metabolismo de la glucosa y las respuestas fisiológicas al estrés.

Tanto la hipersecreción de cortisol (hipercortisolismo, síndrome de Cushing) como la hiposecreción de cortisol (hipocortisolismo como en la enfermedad de Addison) son poco frecuentes: la frecuencia de la enfermedad de Addison es de 6-9/100 000, mientras que la del síndrome de Cushing es de 4/100 000.

Sin embargo dada la posibilidad de consecuencias potencialmente mortales (como en la crisis suprarrenal aguda) y la gama de síntomas inespecíficos asociados, es esencial que los médicos sepan cómo interpretar y tratar el estado del cortisol.

El exceso del mismo se puede deber a un tumor suprarrenal secretor de cortisol o a un tumor hipofisario funcional (enfermedad de Cushing, o, con menos frecuencia, los tumores malignos pueden segregar hormona adrenocorticotrófica (ACTH) de manera ectópica.

La deficiencia de cortisol se podría deber a insuficiencia suprarrenal primaria (como atrofia por mecanismos inmunitarios “enfermedad de Addison”, infiltración maligna o hemorragia) o secundaria a enfermedad hipofisaria o hipotalámica que produce disminución de la secreción de ACTH.

Interpretar los resultados del análisis de cortisol puede confundir, debido a que la secreción de cortisol es pulsátil, tiene variación diurna, es regulada por un sistema de retroalimentación e influida por una gama de factores estresantes. Además los análisis miden el cortisol solo (prueba estática) o como parte de una prueba de estimulación o supresión (prueba de función dinámica), y en diversos tipos de muestras (sangre, saliva u orina).

Este artículo es para profesionales no especialistas que quizás necesiten indicar o interpretar los análisis de cortisol en sangre. Sobre la base de la fisiología del cortisol, se menciona cómo se podría investigar la presunta deficiencia o exceso de cortisol, la elección del tipo de muestra y el momento correcto para obtener resultados válidos.

Factores que afectan la producción y medición del cortisol

El cortisol es segregado por la corteza suprarrenal y recibe la influencia de:

> Ritmo circadiano

El cortisol se segrega en respuesta a pulsos de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y de ACTH. Estos pulsos contribuyen a un ritmo circadiano con niveles máximos de cortisol justo antes de despertar y su valor más bajo alrededor de la hora de dormir. De ahí que si se sospecha deficiencia de cortisol éste se debe medir alrededor de las 8-9 de la mañana. Si se sospecha exceso de cortisol, éste se debe medir cuando se espera que su valor esté más bajo, es decir alrededor de la medianoche.

La medición de cortisol al azar, a cualquier hora, carece de valor clínico.

Control por retroalimentación

El principio subyacente detrás de los análisis de función dinámica es aprovechar los mecanismos fisiológicos de retroalimentación (pruebas de estimulación y supresión). El CRH producido en el hipotálamo estimula a la hipófisis a producir ACTH, que a su vez estimula a la suprarrenal a producir y liberar cortisol.

Los valores crecientes de cortisol suprimen más producción de CRH y ACTH, creando así un bucle de retroalimentación negativo. En casos de insuficiencia de cortisol debida a causas suprarrenales, los valores de CRH y ACTH serán altos. No obstante, en casos de insuficiencia de cortisol debido a causa hipotalámica o hipofisaria (como un tumor), el valor de ACTH será bajo. Los mismos principios se aplican al exceso de cortisol.

Stress

El cortisol se conoce como la hormona del estrés. Su secreción se induce rápidamente en respuesta a una serie de factores estresantes, entre ellos trauma grave, sepsis, dolor, ansiedad, ejercicio o hipoglucemia. El grado de impacto sobre los valores de cortisol dependerá de la intensidad del estrés.

Si se sospecha deficiencia de cortisol (por ejemplo, hiponatremia, hipoglucemia o hipotensión inexplicadas en un paciente séptico grave), la interpretación de los valores de cortisol debe tener en cuenta el estrés subyacente.

Globulina fijadora de cortisol

El cortisol está fuertemente ligado a la globulina fijadora de cortisol (CBG) en sangre. Los factores que afectan a la CBG, como enfermedad aguda o medicamentos como los anticonceptivos orales, podrían alterar el cortisol en sangre sin tener influencia sobre las concentraciones de cortisol libre. En cambio las muestras de saliva y orina son más útiles, ya que reflejan el componente de cortisol libre.

Por ejemplo, en un estudio reciente, las mujeres que tomaban anticonceptivos orales tuvieron valores de cortisol total y CGB en sangre aumentados 2,9 y 2,6 veces, respectivamente, cuando se los comparó con controles, mientras que el cortisol libre en orina de 24 horas y en plasma no fue significativamente diferente.

> Glucocorticoides exógenos 

Empleados para tratar otras enfermedades también pueden suprimir el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, por ejemplo el empleo de preparados inhalados, nasales, transdérmicos e intraarticulares.

Cuándo considerar la medición de cortisol en la práctica médica diaria

La medición habitual de cortisol no es necesaria salvo que se hallen características específicas que hagan sospechar enfermedad suprarrenal.

Por ejemplo, el inicio rápido de diabetes con aumento de peso, la propensión a hematomas, y la debilidad muscular podrían señalar un posible síndrome de Cushing.

Paradójicamente, la hipoglucemia o hipotensión inexplicadas en un paciente con diabetes tipo 1 o enfermedad tiroidea podría hacer sospechar enfermedad de Addison.

Cuadro 1: Cuándo considerar el estudio del estado del cortisol

Deficiencia de cortisol

Desequilibrio electrolítico inexplicado (hiponatremia, hiperpotasiemia)

Hipotensión (especialmente si es resistente o asociada a otros factores como adelgazamiento, desequilibrio electrolítico, aumento de pigmentación)

Adelgazamiento inexplicado o acelerado

Cansancio (inexplicado, aplastante o asociado con otros de los síntomas antes mencionados)

Disminución inexplicada del apetito, aumento de la sed o de la diuresis, náuseas y vómitos

Combinaciones de enfermedad autoinmunitaria (diabetes tipo 1, hipotiroidismo, vitíligo, anemia perniciosa, hepatitis  activa crónica, alopecia, enfermedad celíaca, artritis reumatoide)

Antecedentes familiares de enfermedad autoinmunitaria

Hipotiroidismo con enfermedad autoinmunitaria posible o confirmada

Diabetes tipo 1 confirmada con hipocalcemia recurrente inexplicada

Cáncer con lesiones suprarrenales bilaterales

Empleo  de corticoides exógenos

Embarazo con nauseas, hipotensión y/o cansancio persistente e inexplicados

Exceso de cortisol

Desequilibrio electrolítico inexplicado (hipopotasiemia)

Hipertensión (especialmente en pacientes jóvenes, resistente al tratamiento o

asociada con diabetes, obesidad central, propensión a hematomas)

Aumento de peso inexplicado o acelerado

Diabetes descontrolada

Hematomas inexplicados

Incidentaloma suprarrenal  

  • El exceso de cortisol se puede deber a un tumor secretante de cortisol o a un tumor hipofisario funcional (enfermedad de Cushing) que segrega ACTH que no responde al bucle de retroalimentación negativo normal. Con menos frecuencia, tumores malignos pueden segregar ectópicamente ACTH.
     
  • La deficiencia de cortisol se puede deber a disfunción suprarrenal primaria (como la atrofia por mecanismos inmunitarios “Enfermedad de Addison,” infiltración maligna o hemorragia) o secundaria a enfermedad hipofisaria o hipotalámica que produce disminución de la secreción de ACTH.
Pruebas disponibles y su interpretación

En general, las pruebas iniciales son estáticas, tomadas durante la variación fisiológica diurna del cortisol:

• Si se sospecha exceso de cortisol, se lo debe medir a medianoche

 Si se sospecha deficiencia de cortisol se lo debe medir a las 8-9 de la mañana.

Si las pruebas estáticas iniciales no son normales, se emplearán pruebas dinámicas para confirmar los resultados.

Investigación del presunto exceso de cortisol

Tres pruebas se pueden considerar pruebas iniciales de pesquisa cuando se investiga el presunto hipercortisolismo: el cortisol de medianoche en sangre o saliva, el cortisol libre en orina de 24 horas y la prueba nocturna de supresión con dexametasona. En lugar de las pruebas en sangre se está empleando cada vez más el cortisol salival.

Si bien en teoría el médico generalista puede efectuar muchas de estas pruebas, se recomienda la derivación al especialista debido a la complejidad de la interpretación de los resultados y a potenciales factores de confusión.

Prueas basales (no dínámicas)

Cortisol en sangre

La medición al azar de cortisol tiene valor limitado para investigar el exceso de cortisol.

Cortisol urinario

El análisis de cortisol urinario se efectúa en orina de 24 horas a fin de medir el cortisol producido durante ese tiempo. El valor aumentado de cortisol en orina de 24 horas es 84-93% sensible y 56-79% específico para el diagnóstico de síndrome de Cushing.

Cortisol salival

El cortisol salival tiene mayor especificidad que el cortisol urinario y es útil para descartar el exceso de cortisol. El valor por encima del intervalo de referencia tiene sensibilidad promedio del 95% y especificidad del 91.6% para el diagnóstico del síndrome de Cushing. Debido a que se obtiene más fácilmente y tiene la ventaja de medir el cortisol libre en lugar del cortisol unido a la globulina, el cortisol salival se recomienda como prueba de primera línea, pero no se efectúa en todos los laboratorios.

Los médicos deben confiar en las pruebas disponibles localmente. Si el cortisol urinario es la única prueba disponible, será la que se efectúe, seguida por otras investigaciones o derivaciones según necesidad.

Pruebas dinámicas: prueba de supresión con dexametasona

Esta prueba se efectúa con el paciente ambulatorio, quien debe tomar 1 mg de dexametasona por vía oral a las 11 - 12 de la noche. A las 9 de la mañana siguiente se obtendrá una muestra de sangre para medir el cortisol. El valor de cortisol <50 nmol/l tiene gran sensibilidad (95%) y moderada especificidad (80%) para excluir el síndrome de Cushing.

Algunos fármacos pueden interferir con los resultados de esta prueba, al acelerar el metabolismo de la dexametasona (los antiepilépticos y la rifampicina) o alterarlo (diltiazem y fluoxetina).

Otros fármacos, como los estrógenos y la carbamazepina, aumentan la concentración de la globulina fijadora de cortisol y producen valores de cortisol falsamente altos.

Otras pruebas

Una vez confirmado el exceso de cortisol, se debe identificar el origen del exceso de producción a lo largo del eje hipotalámico-hipófiso-suprarrenal (o la secreción  ectópica de ACTH, preferentemente por un endocrinólogo).

Investigación de la presunta deficiencia de cortisol

Para la pesquisa inicial de la presunta deficiencia de cortisol se tomará una muestra de sangre a las 8-9 de la mañana para medir el cortisol en su pico máximo. A menos que los resultados sean normales, será necesaria la derivación a endocrinología.

> Pruebas no dinámicas de cortisol en sangre

La deficiencia es muy poco probable si el cortisol de las 8-9 de la mañana es superior a 400-475 nmol/l. Valores de cortisol <150 nmol/l a las 8-9 de la mañana justifican la derivación a endocrinología donde se debe iniciar con urgencia el reemplazo de hidrocortisona.

Valores de cortisol de 150 - 400 nmol/l exigen más evaluación a fin de descartar la deficiencia de cortisol. Si la muestra se obtuvo correctamente, los pacientes con valores inferiores a 400-475 nmol/l, necesitarán pruebas de seguimiento con el especialista.

Ni el cortisol urinario ni el salival pueden evaluar la deficiencia de cortisol.

Pruebas dinámicas: prueba breve de synacthen

El synacthen imita el efecto del ACTH en la estimulación de la producción de cortisol: la administración de synacthen por lo tanto debería aumentar el cortisol en sangre. Como se puede efectuar con el paciente ambulatorio, esta es la prueba dinámica más común de deficiencia de cortisol. Los valores de corte dependen del tipo de análisis que se emplee: 450 nmol/l es el umbral empleado en muchos centros.

Se podrían obtener resultados falso normales en caso de (a) insuficiencia hipofisaria precoz antes del desarrollo de atrofia suprarrenal o (b) pruebas posoperatorias en pacientes sometidos recientemente a extirpación quirúrgica de la hipófisis debido a síndrome de Cushing (la hipertorifa suprarrenal persistente puede generar una respuesta adecuada).

Medición del ACTH

El ACTH casi siempre lo miden los especialistas para determinar el origen del exceso o la deficiencia de cortisol a lo largo del eje hipotalámico-hipófiso-suprarrenal. Por ejemplo, en el caso de exceso de cortisol, los valores bajos de ACTH indican el origen suprarrenal. En la práctica, para evaluar la deficiencia de cortisol, se mide al ACTH al inicio del estudio solo si el resultado de la prueba breve de synacthen es anormal.

Corticoides exógenos e impacto sobre la medición del cortisol: enfoque pragmático

Los pacientes que toman glucocorticoides por vía oral a una dosis mayor que el nivel fisiológico de cortisol (prednisolona 5 mg o dexametasona 1-2 mg diarios) tendrán suspendido el eje hipófiso-suprarrenal. Pueden necesitar la disminución progresiva de los glucocorticoides (cuadro 2), pero no es necesario medir sus concentraciones de cortisol.

Cuadro 2: Disminución progresiva de los glucocorticoides exógenos: impacto sobre la medición del cortisol

La mayoría de los tratamientos con corticoides son <3 semanas, de modo que la atrofia suprarrenal es poco probable y no es necesaria la medición del cortisol

Para los tratamientos >3 semanas con dosis mayores que las fisiológicas  es necesaria la reducción gradual de la dosis y tampoco se necesita medir el cortisol. Si los pacientes no se sienten bien durante la disminución de los corticoides deben buscar atención médica y se considerará la disminución más gradual

En casos de tratamiento prolongado con corticoides (por ej. para la polimialgia reumática, en la que es necesario un tratamiento de varios meses), la suspensión debe ser más gradual y con control cuidadoso de los síntomas. La medición del cortisol, de ser necesaria, debe ser parte de la evaluación del especialista.

 
Resolución de los casos

En el primer caso, dada la falta de las características clínicas del síndrome de Cushing en esta mujer de 67 años con estrés fisiológico debido a un traumatismo, no es necesario investigar el valor aumentado de cortisol en una muestra obtenida al azar y no se debe demorar el tratamiento traumatológico. Para mayor tranquilidad se recomendaría reevaluar a esta paciente cuando se haya recuperado.

En el segundo caso, el resultado del cortisol de las 9 de la mañana <150 nmol/l necesitó investigación inmediata para descartar la insuficiencia de cortisol. Se efectuó una prueba dinámica confirmatoria junto con la medición de ACTH. El cortisol estaba disminuido y el ACTH aumentado, confirmando así el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria. Comenzar el tratamiento con hidrocortisona resolvió los episodios hipoglucémicos.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

 

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